SPOP突变前列腺癌中TRIM24介导ULK1 K27多聚泛素化调控能量应激与自噬机制及靶向治疗研究

来自多机构的研究团队针对SPOP突变前列腺癌中能量应激与自噬调控机制展开研究，发现TRIM24通过催化ULK1的K27连接泛素化增强其稳定性，促进肿瘤适应能量应激。利用TRIM24-PROTAC成功抑制小鼠模型肿瘤生长，为SPOP突变前列腺癌提供新治疗策略。

　　

SPOP作为前列腺癌中最常发生突变的基因，其功能异常与应激颗粒异常激活及疾病治疗困境密切相关。本研究揭示，在人前列腺癌样本中，ULK1表达水平与SPOP功能缺失突变及E3泛素连接酶TRIM24的上调呈正相关。机制上，SPOP突变诱导TRIM24表达上调，后者直接结合ULK1并催化其非降解性K27连接的多聚泛素化修饰。该翻译后修饰显著增强ULK1蛋白稳定性，促进细胞适应能量应激条件，从而驱动前列腺癌进展。值得注意的是，采用TRIM24-PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）进行药理抑制后，成功阻断了SPOP突变前列腺癌细胞在小鼠体内的肿瘤生长。本研究阐明了SPOP突变通过TRIM24介导的ULK1泛素化通路调控能量应激响应的关键机制，并为SPOP突变前列腺癌的精准治疗提供了潜在靶点。