欧洲儿童接触性过敏研究：儿科欧洲基线系列（pEBS）的建立与多中心数据支持

本综述基于欧洲12国13个中心1816例儿童斑贴试验数据，首次系统提出欧洲儿科基线系列（pEBS）构建标准。研究识别出17种成人欧洲基线系列（aEBS）过敏原在儿童中阳性反应率≥1%（95% CI下限），包括金属（镍、钴、铬）、香料（香料混合物I）、防腐剂（甲基异噻唑啉酮类）等，并推荐添加芳樟醇氢过氧化物等7种补充过敏原。该系列为儿童接触性皮炎诊断提供标准化工具，填补欧洲儿童斑贴试验标准化空白。

　　

ABSTRACT

背景

接触性过敏在儿童中较为常见，但欧洲至今尚未建立标准化的儿科基线系列（pEBS），尽管多个国家已提出相关建议。

目标

收集并比较欧洲各中心的斑贴试验数据，以提出一个共同的pEBS，可能根据不同年龄组进行调整。

材料与方法

数据来自12个欧洲国家的13个中心，覆盖2018年至2022年间测试的1816名儿童（1099名女孩，占60.5%），年龄0-16岁。测试使用成人欧洲基线系列（aEBS）及其他常见过敏原。过敏原选择遵循成人标准，但采用更严格的纳入截断值，要求儿童中至少1%的阳性反应率（95% CI下限）。

结果

共有17种aEBS过敏原在≥1%的儿童中引起阳性反应（95% CI下限）。常见过敏原包括金属、香料和防腐剂。尽管反应频率较低，但由于其难以怀疑的特性，Tixocortol-21-pivalate被纳入。其他常见过敏原包括柠檬烯和芳樟醇氢过氧化物、Amerchol L-101及山梨坦倍半油酸酯。总共鉴定出18种过敏原可能符合pEBS资格，另有7种作为推荐添加。

结论

欧洲儿童斑贴试验结果突显了一组常见的频繁过敏原，应被视为pEBS的考虑对象。

1 引言

接触性过敏和过敏性接触性皮炎在成人和儿童皮炎患者中均常见。自1980年代以来，欧洲基线系列（EBS）一直被用于标准化欧洲成年患者的斑贴试验，便于不同地区和国家的结果比较。目前，儿童根据病史、临床表现或特定皮肤科部门或诊所选择的儿科系列进行测试。尚无普遍接受的用于评估疑似接触性皮炎儿童的EBS。本研究旨在收集和比较欧洲各地儿童的斑贴试验数据，以促进提出一个共同的儿科欧洲基线系列（pEBS），可能适应不同年龄组。

2 方法

2023年10月，向ESCD欧洲基线系列工作小组（WP）成员分发了一份包含Excel表格的问卷，征集2018年至2022年5年间0至16岁儿童斑贴试验的汇总和匿名数据。此外，通过ESCD网站征集未在EBS WP中代表的其他中心的数据。要求中心提供斑贴测试儿童的MOAHLFA指数，其中年龄变量以范围和平均值提供。斑贴试验结果针对成人EBS中存在的过敏原，按阳性反应频率降序排列，并按年龄组分层。此外，要求所有中心报告他们常规用于儿童斑贴试验的其他过敏原。这些分为两组：测试500名儿童或以上的组，及测试较少的组。这两组的结果按阳性反应频率降序报告，按性别和年龄分层。数据的早期版本在WP会议（2024年9月，德累斯顿）上进行了讨论。

纳入pEBS的过敏原标准：

• •

  过敏原应为成人EBS（aEBS）的一部分，且

• •

  在至少500名连续儿童中测试时，根据95%置信区间（CI）下限，应至少产生1%的阳性斑贴试验反应。

  当过敏原临床上难以怀疑且具有高度相关性时，可考虑较低频率。

  阳性斑贴试验的1%截断值（95% CI下限）高于aEBS的纳入标准[9]，考虑到幼儿背部较小及希望覆盖所有年龄儿童的需求。然而，通常需要对此进行补充。

推荐作为pEBS补充的过敏原标准：

• •

  过敏原应为aEBS的一部分，且在至少500名连续儿童中测试时，根据95% CI下限，至少产生0.5%的阳性斑贴试验反应。

  或

• •

  不在aEBS中但被报告为优先过敏原，在至少500名连续儿童中测试且达到95% CI下限至少1%阳性。

标准基于95% CI，因为样本量（本例中测试儿童数）与不确定度成反比。这种不确定度反映在95% CI区间中，意味着真实值有95%的概率可能在此范围内。使用95% CI下限，因为这表明真实值可能至少如此高，为选择儿童测试的常见过敏原提供更多信心。

统计学：使用卡方检验比较两个比例之间的差异。如果任何组中的期望值小于5，则应用Fisher精确检验。使用MedCalc Software Ltd.版本23.0.9进行趋势卡方检验。显著性水平选择<0.05。

3 结果

3.1 人口统计学

数据来自欧洲12个国家的13个中心，共1816名儿童，其中1099名女孩（60.5%），范围从54.3%（克罗地亚）到83.3%（德国，波鸿），以及717名男孩（39.5%），如表1所述。年龄范围0-16岁；此外，匈牙利贡献了14例17-18岁病例（数据见表S1）。平均年龄范围从7.6岁（波兰）到13.8岁（德国，波鸿）。7个中心提供了特应性皮炎数据，斑贴测试儿童中55.6%患有特应性皮炎。皮炎最常见部位是面部（29%），其次是手部（17.8%）（表1）。

3.2 成人欧洲基线系列（aEBS）过敏原的斑贴试验结果

表2a中包含的过敏原对应于aEBS的最新建议[1]。结果按阳性反应总百分比降序排列。表2a中按性别给出结果，表2b中按年龄给出。斑贴测试儿童数范围从590名测试纺织品染料混合物的儿童到1773名测试松香的儿童；平均每过敏原测试1474名儿童。

总共有17种斑贴试验制剂（过敏原）达到95% CI下限的1%或更高。如表2a中蓝线所示。在女孩中，17种最常见过敏原与整个组相同，而在男孩中，香料混合物II（1.5%）、倍半萜内酯混合物（1.3%）、福美双混合物（0.9%）和对羟基苯甲酸酯混合物（1.3%）的点流行率高于苯并异噻唑啉酮（BIT）（0.6%）。这3种过敏原的点流行率95% CI下限至少为0.5%，符合作为pEBS补充推荐的标准。对羟基苯甲酸酯混合物在男孩中给出1.3%，但在女孩中为0.4%（p=0.04），点流行率的95% CI为0.4%-1.3%（表2a），因此不符合推荐补充资格。

2-羟乙基甲基丙烯酸酯（HEMA）在女孩中达到0.7%，但在男孩中为0%。此外，异噻唑啉酮衍生物在女孩中更常见，甲基氯异噻唑啉酮/甲基异噻唑啉酮（MCI/MI）阳性率为6.9%，男孩为3.5%（p<0.01），MI类似，为6.5%对3.8%（p=0.01），BIT为2.4%对0.6%（p=0.04）。香料过敏（香料混合物FMI和FMII）在性别间更均衡。值得注意的是，钴与镍一样频繁阳性，且在男孩中稍更频繁（12.8%），女孩为10.2%（不显著），镍在女孩中为11.9%，男孩为9.8%（不显著）。

来自aEBS的阳性过敏原通常在所有三个年龄组中均可见（表2b）。观察到三种金属镍、钴和铬的阳性反应比例随年龄组呈高度统计学显著下降趋势。这些在最年轻年龄组（0-5岁）中的阳性反应比例远高于6-12岁组，后者又比13-16岁组高约两倍。类似地，癸基葡糖苷（p<0.01）和羊毛脂（p<0.01）也呈现下降趋势。只有一种过敏原对苯二胺呈现随年龄增长的趋势（p<0.01）。

相反，香料混合物I的阳性反应频率无年龄趋势。

3.3 其他优先过敏原的斑贴试验反应结果

芳樟醇氢过氧化物1% pet.和柠檬烯氢过氧化物0.3% pet.排名最高，分别在测试儿童中引起16.8%和15.3%的阳性反应。两者在男孩中更频繁阳性（18.1%和17.6%），女孩中分别为16.1%和13.9%；然而，这些差异无统计学意义（表3a）。

Amerchol L-101和山梨坦倍半油酸酯也根据95% CI下限产生超过1%的阳性反应（表3a），女孩和男孩之间无显著差异。

这四种过敏原符合推荐添加到pEBS的标准。

观察到芳樟醇和柠檬烯氢过氧化物随年龄下降的趋势（p=0.001），从0-5岁儿童的20.8%和24%分别下降到13-16岁最年长儿童的12%和10.5%（表3b）。Amerchol阳性频率较低但也有显著下降年龄趋势（p<0.01），而山梨坦倍半油酸酯无趋势（表3b）。

表4列出了基于本研究结果可能符合纳入pEBS的过敏原，以及推荐作为补充的过敏原。芳樟醇和柠檬烯氢过氧化物的高阳性斑贴试验反应率在WP会议上进行了讨论。考虑到这些氢过氧化物在幼儿中阅读斑贴试验反应的明显困难，决定建议使用与成人相比降低的浓度进行测试。

4 讨论

在这项多中心研究中，覆盖12个欧洲国家，收集了0至16岁儿童的斑贴试验数据，作为提供ESCD对儿科欧洲基线系列（pEBS）建议的基础。总共有17种过敏原，也是成人EBS（aEBS）的一部分，在至少1%的测试儿童中引起阳性斑贴试验反应（95% CI下限）。这些都是常见过敏原，覆盖重要暴露来源[2]：金属（包括镍、钴和铬）、香料（包括FM I、秘鲁香脂树脂）、防腐剂（例如MCI/MI、MI、甲醛）、局部化妆品成分（例如羊毛醇/羊毛脂）和药物（例如新霉素）、其他：染发剂成分，特别是PPD；植物材料，松香；和纺织品半抗原。这些在欧洲的其他调查中也被发现是频繁且临床相关的过敏原[3-7]。17种选定过敏原中的大多数在最近一项儿童荟萃分析中也达到至少1%阳性反应[8]。一些最近纳入aEBS的选定过敏原未覆盖 by the meta-analysis，例如癸基葡糖苷、蜂胶和BIT[9]，但在当前调查中所有在超过1%的测试儿童中引起阳性反应。研究之间的显著重叠为从aEBS中选择顶级过敏原作为pEBS的一部分提供了信心。

需要基线监测的局部治疗主要涉及局部皮质类固醇和抗生素，这对于预先存在（特应性）皮炎的儿童很重要。在我们的调查中，新霉素跻身 top 17过敏原，3.1%的测试儿童阳性（表2a）。然而，这也可能取决于欧洲内外的地区差异，例如，在澳大利亚儿科基线系列中，新霉素不常规测试，而在美国则认为它是重要的儿科致敏剂[10,11]。其在欧洲部分地区的重要性也受到质疑。新霉素在某些国家作为非处方药的可用性是致敏的主要驱动因素，无论是在成人还是儿童中[12]。尽管与近期儿科文献一致[13,14]，一些中心，如英国，倾向于常规包括防腐剂，如氯己定和苯扎氯铵。然而，常规测试这些防腐剂受到质疑，在成人中也是如此[15]，在当前调查中测试这些的儿童太少无法得出结论（表3a和3b）。总体而言，斑贴测试儿童使用或曾使用的物质很重要。在成人中，常规（基线）测试包括局部皮质类固醇标记物，因为这些都是重要的过敏原，容易被忽视且难以怀疑。相应地，尽管tixocortol-21-pivalate频率较低（0.6%的斑贴测试儿童），它被纳入提议的pEBS作为第18种过敏原（表4）。

除了推荐用于pEBS的18种过敏原外，还确定了另外7种过敏原，它们要么存在于aEBS中但阳性反应较少（95% CI下限0.5%），要么是测试的优先过敏原，不在aEBS中且根据95% CI下限至少引起1%阳性反应。这7种过敏原被推荐作为pEBS的补充。

其中包括芳樟醇和柠檬烯氢过氧化物，远高于10%阳性反应，和山梨坦倍半油酸酯，给出2.8%。如果测试FM I，应始终包括山梨坦倍半油酸酯，因为它在该凡士林制剂中用作乳化剂，以及 several other patch test preparations [16]，并且也用于许多类型的产品，证明其作为补充推荐的合理性。

福美双混合物也是推荐的补充，达到95% CI下限0.5%。二硫代氨基甲酸盐混合物引起1%反应，但大部分可能被福美双混合物覆盖。当前数据集无法分析共反应性，因为它以匿名和汇总方式报告。大多数欧洲中心也会包括巯基衍生物[2]；然而，巯基苯并噻唑和巯基混合物在欧洲我们的调查中测试的儿童中分别仅阳性0.4%和0.3%（表2a）。

环氧树脂及相关化学品是传统的职业致敏剂；最近有报道儿童因存在于DIY材料中（例如制作珠宝）而致敏[17]。因此，在一些儿科基线系列中，环氧树脂实际存在（例如意大利，2；表1）。关于职业致敏剂，不应忘记儿童，尤其是青少年，也可能协助成人完成某些职业任务，从而接触此类化学品。在当前研究中，环氧树脂引起0.3%（n=5）阳性斑贴试验反应，全部在13岁以下年龄组。

4.1 按性别划分的过敏原

在来自aEBS的 top 17过敏原中，按性别几乎未见差异，但异噻唑啉酮类（MCI/MI、MI和BIT）在女孩中明显比男孩更频繁。欧洲最近一项 mostly 成人患者的调查中也看到类似模式，其中BIT和MI过敏的患者分别为55.6%和68.1%为女性[18]。所有人都接触冲洗型化妆品，例如洗发水和液体肥皂，其中MI和MCI/MI仍然被允许。尤其是青少年可能接触职业产品（例如清洁剂）；然而，通过从事特定娱乐活动（例如“粘液”），年幼儿童也可能接触不太可疑的杀菌剂（例如BIT），更因为这些在儿童玩具中非常普遍[19-21]。

与异噻唑啉酮类相反，对羟基苯甲酸酯过敏在男孩（1.3%）中比女孩（0.4%）更频繁，总体（0.7%），这意味着它未进入 top 17过敏原。这些差异的原因只能推测，因为未收集相关暴露数据。然而，有报道它引起ACD，甚至在一名婴儿中[22]，并且它是美国儿科基线系列的一部分[10]。HEMA未达到1%阈值（95% CI下限：0.2%）在女孩中（0.7%），而男孩无反应。在0-16岁年龄组中，无年龄趋势（表3b）；然而，匈牙利的支持信息（表S1），尽管是小数据集，显示在17-18岁青少年中，HEMA是女孩中非常高频率的过敏原。

这是一种特别受关注的过敏原，因为由于使用UV硬化指甲油和人工凝胶指甲，以及作为美甲技师工作，年轻女孩和女性中的频率正在增加。儿童病例，有时性质严重，已被发表[23,24]。这表明HEMA未来可考虑用于女孩的pEBS。

4.2 按年龄划分的过敏原

众所周知，应谨慎解释幼儿对金属，特别是镍、钴和铬的（阳性）斑贴试验反应。在本调查中，观察到三个年龄组的陡峭梯度，0-5岁年龄组对这些金属的阳性反应值非常高，例如镍26.4%，6至12岁年龄组10.6%，13-16岁年龄组5.7%（p<0.001）（表2b）。

一些金属可以通过Toll样受体刺激先天免疫系统，从而产生非特异性反应[25]。非皮炎儿童在3-18个月大时反复斑贴测试镍显示高阳性率，但只有少数随时间可重复且相关[26]。斑贴测试幼儿时意识到这些陷阱很重要。

香料过敏在儿童中频繁[27]。柠檬烯和芳樟醇氢过氧化物已被建议作为儿童中潜在重要的致敏剂[28]，最近美国和瑞典的经验证实了这一点[13,29,30]以及个别病例报告[31,32]；它们也明确存在于一些当前使用的儿科基线系列中[11]。尽管尚未出现在当前美国儿科基线系列中[10]，最近的美国数据确实证实这些半抗原是儿童中强烈新兴的接触致敏剂[13]，与最近一项调查一致，显示柠檬烯和芳樟醇是面向儿童销售的化妆品产品中最常标注的香料过敏原[33]。在当前研究中，观察到与金属类似的模式，芳樟醇和柠檬烯氢过氧化物呈现显著下降趋势，从最年轻年龄组（0-5岁）超过20%阳性反应到最年长组（13-16岁）约10%阳性。这与成人中普遍看到的一致，其中发现高达11.7%的阳性斑贴试验[34]。在西班牙最近一项研究中，也看到随年龄的显著下降趋势，0至11岁儿童中对柠檬烯和芳樟醇氢过氧化物阳性率约10%，30岁以上年龄组阳性率3%至5%[35]。这可能是这些氢过氧化物可以刺激先天免疫系统的迹象；然而，这尚未被调查。尽管如此，与成人一样，解释困难可能是一个缺点，在儿童中也是如此[34]。因此，WP决定建议使用降低的浓度进行测试：芳樟醇氢过氧化物0.5% pet.和柠檬烯氢过氧化物0.2% pet.，尤其是在幼儿中，直到更多数据可用。在成人中，这些是推荐除了当前1%和0.3%之外使用的浓度[1]，并且预期会降低所有类型反应的比例：阳性、可疑和刺激[34]。尚无测试儿童这些较低浓度的具体数据发表，但非常需要。

4.3 关于选择儿童测试过敏原的一般考虑

建议的pEBS过敏原包括欧洲儿童中最频繁的当前过敏原（表4），并添加了一种（tixocortol pivalate）反应频率较低但难以怀疑的过敏原。根据为aEBS制定的标准[9]，但采用更严格的截断水平，考虑到幼儿背部较小及希望覆盖所有年龄儿童的需求，确定了若干过敏原作为pEBS的推荐补充。

可以根据暴露史怀疑的过敏原应逐案添加，例如来自玩具、化妆品、爱好、课外活动、医疗器械和局部治疗的过敏原。仅基于儿童暴露史的斑贴测试可能有效，如果涉及具有非常特定产品怀疑的较小儿童；然而，总是存在遗漏重要过敏原的风险。确实，使用筛查系列时发生的未怀疑阳性斑贴试验反应经常被证明是相关的。在某些情况下，儿童背部太小无法进行完整筛查，应根据病史、临床检查和特定暴露选择过敏原。

5 结论

确定了0-16岁欧洲儿童中排名靠前的当前过敏原，并提议作为pEBS或推荐补充。随着收集更多证据，未来可能会添加或排除过敏原。