综述：维生素D缺乏、HIV与慢性肝病的交叉研究

本综述系统探讨了维生素D缺乏、HIV感染与慢性肝病（尤其是代谢功能障碍相关脂肪性肝病MASLD）之间的复杂相互作用，揭示了其共病机制及临床意义，为HIV感染者的肝病风险分层和综合管理提供了重要依据。

　　

GLOBAL BURDEN OF HIV AND THE RISING CHALLENGE OF LIVER DISEASE

随着抗逆转录病毒治疗（ART）的进步，HIV感染已转变为可管理的慢性病，患者预期寿命接近普通人群。然而，长寿也揭示了非艾滋病合并症的显著负担，包括心血管疾病、代谢综合征和慢性肝病。全球慢性肝病患病率持续增长，HIV感染者因宿主、病毒和环境因素组合而特别脆弱。肝相关疾病已成为该人群发病和死亡的主要原因，驱动因素包括HIV相关免疫功能障碍、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）共感染、危险酒精使用、既往肝毒性第一代ART暴露以及当前使用促进肥胖的第二代ART。这些医疗风险还因不良健康社会决定因素而加剧，包括食品不安全、精神合并症、医疗保健获取不一致和普遍存在的耻辱负担。病毒性肝炎共感染在这一背景下尤为关键，全球估计5-30%的HIV感染者共感染HBV，高达20-30%共感染HCV。在注射吸毒人群的一些队列中，HCV共感染患病率可超过80%。此外，约30-50%的HIV感染者报告危险酒精使用，这不仅加速肝损伤和恶化免疫功能障碍，还破坏ART依从性和营养状况。 collectively，这些挑战意味着HIV感染者面临肝病进展、肝硬化、肝代偿失调和肝细胞癌的风险远高于HIV阴性个体。随着老年HIV感染者患病率增长，解决这些多因素风险已成为紧迫的公共卫生优先事项。

MASLD IN PEOPLE WITH HIV: A CLINICAL CHALLENGE

MASLD（以前包含在非酒精性脂肪性肝病NAFLD下）现被认为是全球慢性肝病的主要原因，影响约38%的成年人。MASLD还增加心血管事件和肝外恶性肿瘤的风险，强化了其在肝结局之外的重要性。在HIV感染者中，MASLD患病率范围从20%到超过60%，反映了HIV特异性机制、ART相关代谢紊乱和传统心脏代谢风险因素的融合。虽然早期研究主要关注HCV/HIV共感染中的肝脂肪变性，但无病毒性肝炎的HIV感染者中MASLD负担现已确立。最近一项荟萃分析报告该人群汇总MASLD患病率为33.9%，未筛选队列中显著肝纤维化和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）分别达到约15%和11%。这些比率超过普通人群观察到的比率，突显了HIV感染者中更 aggressive 的疾病过程。HIV本身可能通过病毒与肝细胞和Kupffer细胞的相互作用直接导致脂肪变性和纤维化，诱导脂质积累和促纤维化信号传导，以及继发性免疫功能障碍。同时，慢性免疫激活以循环肿瘤坏死因子α和白细胞介素6升高为特征，促进胰岛素抵抗和肝星状细胞激活，加速肝纤维化。最近一项西班牙研究强调了这些相互作用，显示肝脂肪变性与较高基线HIV病毒载量和较大当前CD4计数相关，可能反映了免疫恢复后的代谢转变。肠道通透性和微生物易位的改变在HIV感染背景下频繁发生，进一步驱动内毒素血症和肝脏炎症。此外，ART发挥重要作用：较老的药物如双脱氧核苷类似物与线粒体毒性和肝脂肪变性相关。当代方案几乎普遍基于整合酶链转移抑制剂（INSTIs），通常与替诺福韦艾拉酚胺联合配制，两者都与体重增加和肥胖相关。虽然INSTI使用与MASLD的直接关联仍是 ongoing 调查领域，但体重增加介导的间接联系已有充分记录。然而，体重增加和肥胖以及MASLD都是多因素性质的。基于蛋白酶抑制剂（PI）的方案，特别是那些用利托那韦增强的方案，也众所周知破坏代谢稳态。它们与血脂异常强烈相关，并通过直接和间接机制促进胰岛素抵抗，包括干扰葡萄糖转运体活性和促进内脏肥胖。此外，传统风险因素如肥胖、2型糖尿病、高血压和久坐生活方式在该人群常见，并与这些HIV特异性机制相互作用。几项研究表明，在长期ART控制良好的HIV感染者中，较高体重指数（BMI）与肝脂肪变性相关。鉴于病毒、免疫和代谢打击的融合，欧洲艾滋病临床协会（EACS）建议对超重、有代谢综合征、转氨酶升高或既往暴露于较老ART的HIV感染者筛查MASLD相关肝纤维化。这种主动方法至关重要，因为即使没有HBV或HCV共感染或显著酒精使用，HIV感染者面临肝纤维化风险增加。尽管这种增长认识，HIV感染者中MASLD发病机制的许多方面仍不完全理解。

VITAMIN D DEFICIENCY IN HIV: INTERSECTING PATHWAYS AND SYSTEMIC COMPLICATIONS

维生素D有两个主要来源：从食物如脂肪鱼、鸡蛋、乳制品和强化物品中膳食摄入维生素D₃，以及皮肤合成，其中紫外线B（UVB）辐射暴露将皮肤中的7-脱氢胆固醇转化为前维生素D₃。一旦进入循环，维生素D₃首先在肝脏中通过CYP2R1羟基化为25-羟基维生素D [25(OH)D]，这是维生素D状态的主要循环标志物。它再次在肾脏中通过CYP27B1羟基化为生物活性激素1,25-二羟基维生素D [1,25(OH)₂D]。这种活性形式对靶器官发挥多效作用：调节甲状旁腺功能和钙磷稳态，促进骨矿化，通过塑造T细胞分化和细胞因子产生调节免疫反应，维持肠道屏障完整性和营养吸收，并通过作用于胰腺β细胞和肝胰岛素敏感性贡献于葡萄糖稳态。这些途径共同强调了维生素D在骨骼、代谢和免疫健康中的核心作用。根据医学研究所，维生素D不足定义为血清25(OH)D水平在30至50 nmol/L之间，而缺乏分类为水平低于30 nmol/L。类似地，EACS定义缺乏为血清25(OH)D < 25 nmol/L，不足为 <50 nmol/L。然而，国际骨质疏松基金会和内分泌学会通常使用 <50 nmol/L定义缺乏，50-74 nmol/L为不足。这些阈值基于证据显示甲状旁腺激素（PTH）水平降低和跌倒风险减少 above ~75 nmol/L，而严重缺乏（<25 nmol/L） dramatically 增加骨软化和矿化受损风险。尽管维生素D缺乏在普通人群中相对常见，数据显示患病率约16%，但HIV特异性机制进一步加剧这种风险。HIV感染者中维生素D缺乏高度普遍，欧洲和北美研究报告比率范围从58%到超过85%。HIV感染者中维生素D缺乏负担部分由传统因素驱动，如阳光暴露不足、低膳食摄入、肥胖、衰老和较深皮肤色素沉着，与普通人群非常相似。然而，HIV特异性机制显著放大这一负担。慢性HIV感染以持续炎症、免疫失调和低CD4计数为特征， along with 单核细胞/巨噬细胞功能障碍和残留病毒复制。这些因素共同损害维生素D活性形式的肝和肾外转化。维生素D合成在皮肤中通过UVB暴露启动，依赖于后续肝25-羟基化和肾1α-羟基化。然而，HIV本身和某些ART破坏这些途径。PIs，特别是用利托那韦增强时，可能抑制肝25-羟化酶和肾1α-羟化酶，同时轻度阻断24-羟化酶，导致1,25(OH)₂D产生减少和钙-PTH反馈失调。非核苷逆转录酶抑制剂如依非韦伦诱导CYP24和CYP3A4，加速维生素D catabolism，这一过程由常见遗传多态性如CYP2B6 G516T强化。临床研究支持这些机制：几个队列记录了接受增强PI方案的患者尽管维生素D补充仍持续PTH升高，纵向分析显示依非韦伦治疗下缺乏率增加。此外，替诺福韦酯独立影响维生素D代谢，并与骨转换标志物改变相关。这些破坏复合更广泛的HIV相关骨骼健康损害，包括ART相关脂肪营养不良、成骨细胞和破骨细胞活性失衡、慢性炎症和共享风险因素如低BMI、衰老、吸烟和性腺功能减退。因此，HIV感染者中维生素D缺乏不仅与骨减少、骨质疏松和椎体骨折风险增加相关，还与系统并发症相关。一些HIV感染者研究提示维生素D缺乏与心血管疾病关联，包括增加颈动脉内膜中层厚度和较高冠状动脉钙化患病率。在一项1811名HIV感染者研究中，2型糖尿病与维生素D缺乏可能性显著增加相关，定义为血清25(OH)D水平 below 50 nmol/L，优势比为1.85（95%置信区间，1.03-3.32）。此外，维生素D缺乏与升高白细胞介素6、激活单核细胞亚群（CX3CR1+, CCR2+）和氧化应激标志物相关，表明在HIV感染特征的慢性免疫激活中起贡献作用。新兴研究表明维生素D缺乏可能通过损害胰腺β细胞功能、减少外周葡萄糖摄取和破坏肝脂质代谢而加重关键心脏代谢过程。这些机制导致胰岛素抵抗和不良脂质谱。一致地，研究显示维生素D缺乏与较高胰岛素抵抗、升高甘油三酯和内皮功能障碍标志物相关，共同增加心血管风险。在554名健康成年人中，定义为血清25(OH)D < 75 nmol/L的维生素D不足与增加动脉僵硬和内皮功能障碍相关。维生素D缺乏还与增加内脏肥胖和脂肪因子如脂联素和瘦素失调相关，进一步强化促脂肪变性和促炎症环境，可能加速肝脂肪积累和纤维化。这些机制特别相关， given HIV感染者中代谢综合征和MASLD负担升高。超越这些代谢和炎症效应，维生素D发挥直接免疫调节作用。其受体和激活酶在几乎所有免疫细胞类型中表达，其中维生素D促进调节性T细胞分化，缓和NF-κB信号传导，转移Th1/Th2平衡，并增强单核细胞局部1,25(OH)₂D产生。这反过来上调抗菌肽如防御素和cathelicidin，后者在体外已证明直接抗HIV活性。这些途径共同强调HIV中维生素D缺乏延伸 beyond 骨骼，与代谢、心血管和免疫脆弱性相交，复合该人群长期健康风险。

VITAMIN D, LIVER DISEASE AND COMPOUNDING RISKS IN HIV

维生素D的影响重要地延伸至肝病理学。在病毒性肝炎中，维生素D缺乏在慢性HBV和HCV感染患者中高度普遍。一项641名慢性HBV患者荟萃分析报告合并患病率56%，而几项研究表明低维生素D水平与较高HBV DNA水平、增加转氨酶和更晚期纤维化阶段相关。一些报告甚至提示基因型特异性差异，如HBV基因型B感染患者比基因型C更大缺乏，可能反映对肝维生素D代谢或免疫调节 differential 影响。维生素D缺乏与HCV关联甚至更广泛记录。慢性HCV患者常表现显著降低血清25(OH)D水平，这与较高HCV RNA负荷、更严重坏死炎症活动和加速纤维化进展相关。在一项超过3000名慢性丙型肝炎患者荟萃分析中，低基线维生素D（定义为血清25(OH)D水平 <50 nmol/L）与肝病组织学严重性增加和干扰素为基础 therapy 较差反应相关—还调整白细胞介素28B遗传变异，强调其不仅作为肝损伤生物标志物，而且作为抗病毒 immunity 潜在调节剂的相关性。肝维生素D受体表达也在HCV感染者肝细胞和胆管细胞中记录，较低浓度与坏死炎症和纤维化方面肝损伤严重性相关。额外机制研究提出维生素D缺乏可能通过转化生长因子-β（TGF-β）和组织金属蛋白酶抑制剂-1途径加剧HCV诱导氧化应激和促纤维化信号传导，进一步驱动肝星状细胞激活和纤维发生。HBV和HCV共感染在HIV感染者中 notably 比普通人群更普遍，它们加速向肝硬化和肝衰竭进展。它们通过多种机制复合维生素D缺乏，包括升高系统炎症、线粒体功能障碍和涉及TGF-β、缺氧诱导因子1-α和Hippo-YAP途径的促纤维化信号级联。与这些相互作用一致，维生素D缺乏在高达40%的HIV/HCV共感染患者中报告，突出这一高风险组中微量营养素紊乱的附加负担。在这一人群中，维生素D缺乏与肝病严重性相关，包括肝纤维化和肝坏死炎症。有趣地，在我们最近321名HIV/HCV共感染个体研究中，我们发现升高成纤维细胞生长因子23（FGF23）水平（定义为 >241 RU/mL）与全因死亡率较高发生率（66.1 vs. 37.5每1000人年）和增加肝纤维化风险独立相关。 notably，中介分析表明57%与升高FGF23相关超额死亡风险不可归因于晚期肝纤维化，提示FGF23可能作为该人群更广预后标志物。机制上，FGF23抑制肾1α-羟化酶（CYP27B1），从而减少25(OH)D向活性1,25(OH)₂D转化，同时刺激24-羟化酶（CYP24A1）加速维生素D catabolism。这双重作用最终降低循环骨化三醇水平，损害钙和磷酸盐吸收，并贡献于系统和肝后果。在酒精性肝病中，维生素D缺乏常由不良营养摄入加剧，进一步复合肝损伤通过恶化肠道屏障功能障碍和促进增加肠道通透性。这 facilitate 脂多糖易位进入门静脉循环，通过TLR4信号传导激活肝巨噬细胞，传播促炎症细胞因子释放和肝星状细胞激活，从而加速脂肪变性和纤维化。

在HIV感染者中，这些过程以特别有害协同作用收敛，特别是在MASLD中。在一项涉及89名非糖尿病HIV感染者横断面研究中，稳定或 initiating ART，胰岛素抵抗保持与维生素D不足显著相关，定义为血清25(OH)D水平 <75 nmol/L， even after 调整年龄、HIV持续时间、ART暴露、脂肪营养不良、BMI和内脏肥胖。与这些发现一致，额外研究链接低维生素D与该人群2型糖尿病风险增加。超越血糖结局，低维生素D水平还与MASLD和相关肝并发症链接。几个病例对照和横断面研究一致证明血清25(OH)D水平与肝脂肪变性、纤维化和小叶炎症之间反比关系，独立于年龄、BMI或经典代谢因素。实验模型强化这一关联：维生素D缺乏啮齿动物表现更明显肝脂肪变性、较高NAFLD活动评分、增加促炎症细胞因子如肿瘤坏死因子α和白细胞介素6表达、减少脂联素水平和妥协肠道屏障完整性，所有贡献于内毒素血症和肝巨噬细胞激活。维生素D缺乏由慢性HIV相关炎症和ART效应复合，放大胰岛素抵抗和血脂异常，这些是MASLD核心驱动因素。同时，MASLD诱导肝功能障碍可能减少局部25-羟基化能力， perpetuating 恶化维生素D缺乏和肝损伤的恶性循环。此外，HIV中慢性细菌易位保持肝巨噬细胞激活和纤维发生，链接肠道屏障功能障碍、系统炎症和维生素D缺乏成统一致病框架。超越这些间接机制，维生素D还直接塑造与MASLD相关代谢和免疫环境：缺乏与增加内脏肥胖、失调脂肪因子如减少脂联素和升高瘦素以及升高氧化应激相关， fostering 促脂肪变性和促纤维化肝环境。新兴临床数据突出这些交集。在我们707名HIV感染者多中心研究中，维生素D不足（定义为血清25(OH)D水平 <50 nmol/L）与MASLD和纤维化在单变量分析中显著相关，衰弱与较大肝纤维化独立链接。鉴于低维生素D还在HIV和普通衰老人群中与较高衰弱评分相关，这提示维生素D缺乏可能间接加速肝病进展的另一维度。类似地，在一项413名HIV感染者横断面研究中，维生素D缺乏（定义为血清25(OH)D水平 <50 nmol/L）保持与MASLD、代谢综合征、高血压、升高BMI、腰围、减少骨矿物密度和高甘油三酯血症显著相关， even after 多变量调整。这些数据共同强调维生素D缺乏对HIV感染者代谢和肝健康的多方面影响，将其定位为与胰岛素抵抗、心脏代谢风险和进行性肝病交织的关键因素。性别二态性进一步复杂化这一相互作用。维生素D途径受性激素影响， notably 雌激素和雄激素，它们调节循环维生素D水平、维生素D结合蛋白和潜在维生素D激活。在HIV中，性别特异性差异有充分记录，我们团队一项1472名HIV感染者研究发现女性与男性相比总体MASH伴纤维化患病率较低，但显示围绝经期周围 sharp 增加。这可能反映激素转变减少雌激素对维生素D代谢和肝脂质稳态保护效应，从而增加对MASLD进展易感性。

VITAMIN D STATUS, LIVER DISEASE AND CLINICAL OUTCOMES IN PEOPLE WITH HIV

多项观察性研究报告低维生素D水平与HIV感染者不良结局关联，包括艾滋病进展和较高死亡率。在EuroSIDA队列中，较高血清25(OH)D水平与较低死亡率和较少艾滋病事件链接。然而，随机证据至今不支持维生素D因果保护作用。在一项大型双盲安慰剂对照试验中，4000名HIV感染者，高剂量维生素D₃补充未减少死亡率、结核发病率或HIV进展在 initiating ART with 基线缺乏个体中。类似地，未观察到合并症、体重或病毒抑制的一致益处。在更广慢性肝病中，维生素D缺乏与回顾性队列中较高肝硬化和肝细胞癌风险链接，但这些研究再次不能排除反向因果关系或混杂。孟德尔随机化分析进一步未能证明维生素D水平与酒精性肝病之间因果关系。在MASLD患者荟萃分析中，维生素D补充未改善肝酶、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢参数和脂质水平。虽然最近慢性肝病随机对照试验（RCTs）荟萃分析发现维生素D补充组丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、甘油三酯和胰岛素显著减少，效应 modest。此外，生存或肝纤维化标志物无差异。需要进一步足够效力RCTs澄清结果。 collectively，当前证据不支持优化维生素D水平改善HIV感染者肝病临床结局。补充不应等同于治疗益处，未来足够效力、疾病特异性干预试验，以HIV感染者为目标特定研究，需要确定维生素D是否在修改疾病过程或预后中起因果作用。

PRACTICAL MANAGEMENT OF VITAMIN D IN PEOPLE WITH HIV WITH LIVER DISEASE

维生素D缺乏在慢性肝病中和HIV感染者中常见， who may have 额外风险，包括吸收不良、受损肝代谢和ART诱导维生素D代谢物 catabolism。测量HIV肝病患者血清25(OH)D是合理的。目标因指南而异：骨质疏松/内分泌学会通常考虑 ≥75 nmol/L充足，而EACS目标 ≥50 nmol/L（ with 正常PTH）。在实践中，临床医生应 aim for at least ≥50 nmol/L，考虑 ≥75 nmol/L在那些低骨矿物密度、骨折、升高PTH或持续风险中。当补充指示时， tailor to 基线水平和疾病严重性重要。严重缺乏（<12.5 nmol/L）可能用胆钙化醇50,000 IU每周治疗12周，随后每月维持。对于水平 between 12.5 and 37.5 nmol/L，相同每周方案4周随后每月维持适当。中度缺乏（40-75 nmol/L）常 corrected with 每月50,000 IU剂量。低正常（50-75 nmol/L）或 >37.5 nmol/L with 持续风险患者可能受益于每日补充800-2000 IU。较高每日剂量（2000-4000 IU/天）可能在肝硬化、肥胖或与相互作用ART中需要， with 监测。在晚期肝病中，钙化二醇（25(OH)D）可能提供药代动力学优势， though 比较证据 versus 胆钙化醇仍有限。血清25(OH)D应在8-12周后重新评估，特别是在高风险或不依从患者中；然后监测可延长至6-12个月间隔一旦充足实现。超越补充，应强调营养和生活方式干预。包括脂肪鱼、强化乳制品或植物奶和鸡蛋的饮食提供天然维生素D摄入，而充足钙摄入支持骨骼健康。安全阳光暴露、酒精节制和体重控制是额外实用措施。在HIV感染者中，纠正维生素D缺乏支持不仅骨骼健康，而且可能潜在影响肝和免疫结局， though 确定性证据仍有限。

CLINICAL IMPLICATIONS AND FUTURE DIRECTIONS

在HIV感染者中，维生素D缺乏常见，特别是在那些有肝病、代谢综合征或慢性HBV或HCV共感染中。增长证据表明低维生素D水平可能加重胰岛素抵抗、血脂异常、免疫激活和肝纤维发生，这些是该人群MASLD和其他慢性肝病的关键驱动因素。尽管这些生物学上 compelling 链接，当前文献受限于主要横断面研究、异质性研究人群、不一致缺乏定义和明显缺乏RCTs直接评估维生素D补充对肝结局影响。 notably，一些最近RCTs在HIV感染者中， although 不特别针对MASLD，已证明维生素D补充可以改善其他临床相关结局，如内皮功能、颈动脉内膜中层厚度和免疫激活标志物，进一步支持优化维生素D状态潜在益处。这些发现强化更广代谢和血管益处生物学合理性， though 针对肝特异性终点试验仍缺乏。这些限制阻碍制定清晰、证据为基础筛查和干预指南。 nonetheless， given 维生素D状态、代谢健康和免疫调节之间复杂联系，常规评估和靶向补充显得谨慎，特别是对于有确立肝病或高代谢风险HIV感染者。EACS已推荐维生素D筛查在低骨矿物密度、增加骨折风险或经典风险因素如较深皮肤色素沉着、有限阳光暴露、吸收不良、肥胖、慢性肾病和某些已知减少维生素D水平ART方案个体中。虽然最佳25(OH)D目标为该独特人群仍有待定义，采用多学科方法， thus engaging 肝病学家、内分泌学家、传染病专家和营养师，将 essential 解决HIV感染者肝和代谢疾病多因素驱动因素。展望未来，需要稳健纵向和干预研究，包括机制调查，以确定纠正维生素D缺乏是否可以有意义改变HIV感染者肝病和代谢并发症轨迹。

CONCLUSIONS

在阐明维生素D缺乏、HIV感染和慢性肝病之间关联方面已取得显著进展，但我们理解仍受限于主要横断面证据、异质性队列和缺乏严谨干预试验。这些差距限制我们建立因果关系或定义最佳管理策略能力。仍然，维生素D与代谢、肝和免疫途径交集突出重要且潜在可修改疾病进展轴在HIV感染者中。在这一背景下，常规筛查维生素D缺乏、明智补充和全面营养咨询代表实用临时措施 while 等待更明确数据。促进平衡饮食和提高风险社区意识公共卫生倡议可能进一步支持肝健康和减轻代谢并发症。最终，通过前瞻性研究推进我们知识将 crucial 确定靶向维生素D干预是否可以减少肝损伤和代谢恶化，开辟新途径改善HIV感染者长期结局。