综述：色氨酸代谢在银屑病及其并发症中的作用：未来机遇

本综述系统探讨了色氨酸（Trp）代谢在银屑病发病机制中的核心作用，重点解析了其三条关键通路（犬尿氨酸Kyn、血清素5-HT和吲哚途径）如何通过调节免疫、炎症、角质形成细胞增殖及血管生成等过程影响疾病进程。文章深入讨论了关键酶（IDO1、KYNU、TPH等）和代谢物（Kyn、QA、5-HT等）的调控机制，并指出靶向Trp代谢（如AhR调节剂、IDO抑制剂）为治疗银屑病及其并发症（如关节炎、抑郁、代谢综合征）提供了新策略。

　　

色氨酸代谢通路

色氨酸作为人体必需氨基酸，主要通过三条途径代谢：犬尿氨酸（Kyn）途径、血清素（5-HT）途径和吲哚途径。Kyn途径是主要代谢通路，受三种限速酶调控：色氨酸-2,3-双加氧酶（TDO）、吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和IDO2。TDO主要在肝脏表达，而IDO广泛分布于脑、肝和胃肠道。Kyn进一步代谢为犬尿酸（KYNA）、3-羟基犬尿氨酸（3-HK）和邻氨基苯甲酸（AA）等活性物质。KYNA具有神经保护作用，而喹啉酸（QA）则激活NMDA受体，加剧炎症反应。

5-HT途径中，色氨酸经色氨酸羟化酶（TPH）催化为5-羟色氨酸（5-HTP），再转化为5-HT。5-HT是重要的神经递质，调节情绪和行为，外周5-HT由肠嗜铬细胞产生，不能透过血脑屏障。吲哚途径则由肠道微生物（如梭菌、乳酸杆菌）将色氨酸转化为吲哚及其衍生物，如吲哚丙烯酸（IA）、吲哚-3-乙酸（I3AA）等，这些代谢物通过激活AhR调节免疫和肠道稳态。

银屑病中的色氨酸代谢紊乱

银屑病患者血清IDO和Kyn水平升高，Kyn通路过度激活与疾病严重程度相关。但随着病情加重，IDO活性显著降低，导致调节性T细胞（Tregs）分化受损，炎症反应加剧。KYNU在银屑病皮损中表达上调，其下游代谢物3-HK和QA促进炎症介质产生，而KYNA则抑制IL-23产生的树突状细胞和IL-17⁺ T细胞，缓解炎症。

血管生成是银屑病的病理特征之一，TDO和IDO在血管内皮细胞增殖和毛细血管形态发生中起关键作用。IDO缺陷小鼠新血管生成减少，提示IDO抑制剂可能用于治疗银屑病相关血管增生。

5-HT通过刺激角质形成细胞增殖和迁移（经5-HT_2BR/ERK通路），并招募肥大细胞至炎症部位，加剧银屑病炎症。此外，5-HT受体激动剂可减轻银屑病相关疼痛，而5-HTP通过抑制IL-17A产生缓解皮炎。褪黑素及其代谢物促进表皮分化和皮肤屏障维护。

银屑病患者肠道微生物多样性降低，有益菌（如Parabacteroides、Faecalibacterium prausnitzi）减少，有害菌（如Escherichia coli、Helicobacter）增多。色氨酸代谢物如I3AA、IPA通过调节免疫功能或直接促进有益菌生长，改善肠道菌群结构。

AhR是配体激活的转录因子，调节炎症和免疫细胞分化。Kyn和吲哚衍生物作为AhR内源性激动剂，上调TGFB1和IDO等免疫抑制基因表达，维持肠道微生物稳态。AhR激动剂Tapinarof乳膏已获批用于银屑病治疗。

银屑病并发症中的色氨酸代谢异常

银屑病 vulgaris（PV）：患者血清和尿液中Kyn、KYNA和QA水平显著升高，IDO活性与PASI评分和IL-17A水平正相关。KYNU表达与疾病严重程度和炎症水平正相关，治疗成功后降低。

滴状银屑病（GP）：链球菌超抗原诱导IFN-γ产生，激活IDO，导致Kyn/Trp比值短暂升高，放大Th1/Th17反应。短期IDO抑制剂或可预防GP转为慢性。

红皮病型银屑病（EP）：患者血清Trp水平降低，与PASI评分负相关。氨基酸和甘油磷脂代谢紊乱反映全身分解代谢状态，Trp耗竭可能损害Treg功能，加剧全身炎症。

脓疱型银屑病：血清氨基酸（包括Trp）耗竭激活氨基酸反应（AAR）通路，抑制单细胞过度炎症。Trp代谢在GPP中具有双重角色：既通过Kyn途径 fueling炎症，又激活 counter-regulatory通路。

银屑病关节炎（PsA）：滑液中Trp水平与多形核细胞比例和IL-1β相关。TDO2介导的Trp降解促进关节炎症，靶向TDO2活性或Trp降解是潜在治疗策略。

抑郁：银屑病患者海马5-HT水平降低，血清Kyn/Trp比值升高，Trp代谢向神经毒性Kyn代谢物偏移，导致情绪恶化和疼痛感知增加。5-HT与抑郁症状患者的PASI显著相关。SSRIs可通过恢复5-HT平衡，对情绪和炎症产生双重益处。

代谢综合征（MetS）：银屑病患者MetS患病率高达50%。尿液中Kyn、KYNA和QA水平显著升高，Kyn/Trp比值增加。调节Kyn通路活性或可减轻心血管合并症。

炎症性肠病（IBD）：血清Trp水平与疾病活动度负相关，QA等Trp降解产物升高。Trp缺乏和Kyn通路激活促进IBD发展。吲哚途径代谢物IPA和IAA减少，这些物质可激活AhR，促进IL-22产生，保护肠黏膜。

靶向色氨酸代谢的治疗策略

药物：生物制剂（如依那西普、优特克单抗）治疗12周后KYNU表达显著降低，减少下游促炎代谢物。UVB照射产生的FICZ通过激活AhR和ROS生成缓解银屑病。Tapinarof作为AhR调节剂，重新平衡T辅助细胞分化，下调IL-23/IL-17信号。三唑并吡啶衍生物作为新型AhR激动剂，具有抗银屑病活性。富马酸酯（DMF、MMF）抑制IFN-γ诱导的IDO活性和KYNU表达。

饮食干预：地中海饮食（MD）富含抗氧化剂和抗炎成分，通过调节肠道微生物群影响Trp代谢，与疾病评分负相关。益生菌（如Bifidobacterium longum）恢复肠道稳态，增加Trp-AhR配体和SCFAs产生，减轻炎症。益生元与益生菌联用增强治疗效果。

运动：运动通过增加色氨酸利用和KYNA合成，改善情绪和炎症。肥胖是银屑病重要风险因素，减肥可降低疾病严重性和心血管风险。饮食干预结合运动减轻系统治疗患者的银屑病严重性。

结论与展望

色氨酸代谢在银屑病及其并发症中发挥核心作用，关键酶和代谢物可作为诊断生物标志物和治疗靶点。靶向IDO、TDO、KMO和TPH的抑制剂可能增强传统疗法效果，但需优化给药方案和组织特异性递送系统。直接补充吲哚衍生物也是一种潜在策略。未来研究应聚焦Trp代谢物与免疫反应的复杂交互作用，推动Trp靶向干预的临床转化。