富马酸盐通过抑制KDM4C介导的H3K36me3去甲基化激活IL-6/JAK/STAT3通路促进肾癌恶性进展

本研究针对富马酸水合酶缺陷型肾细胞癌(FH-RCC)中富马酸盐积累的致癌机制，发现其通过竞争性抑制α-KG依赖型组蛋白去甲基酶KDM4C活性，上调H3K36me3水平，进而激活IL-6/JAK/STAT3信号轴并促进CXCL10和PD-L1表达，为联合STAT3抑制剂与免疫检查点阻断(ICB)治疗提供了新策略。

　　

在富马酸水合酶(FH)敲低的肾癌细胞中，积累的富马酸盐通过竞争性结合α-酮戊二酸(α-KG)，有效抑制组蛋白去甲基酶KDM4C的活性，导致组蛋白H3第36位赖氨酸三甲基化(H3K36me3)水平显著升高。H3K36me3的上调激活了IL-6/JAK/STAT3致癌信号通路，并促进趋化因子CXCL10的表达。磷酸化STAT3(p-STAT3)进一步增强了程序性死亡配体1(PD-L1)的表达。体内外实验证实，富马酸盐对KDM4C活性的抑制是FH缺陷肾癌肿瘤发生的关键机制。这些发现表明，针对富马酸水合酶缺陷型肾细胞癌患者，联合免疫检查点阻断(ICB)与STAT3抑制剂可能具有治疗潜力。研究采用RNA测序、qPCR、WB、IHC和ChIP-qPCR等技术进行了全面验证。