基于丘脑-躯体运动功能连接的可泛化分层方法预测抑郁症患者抗抑郁治疗反应

本研究针对重度抑郁症（MDD）异质性高、缺乏客观分层标志物的临床难题，利用多中心静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据，开发了一种基于监督-无监督分层学习策略的通用分层生物标志物。研究发现丘脑与中央后回之间的功能连接（rs-FC）可稳定区分不同MDD亚型，其中功能连接强度接近平均值的"弱连接亚型"对SSRI治疗反应显著更佳（改善率P=0.003）。该研究为MDD的精准医疗提供了可泛化的神经影像学生物标志物，对实现个体化治疗具有重要意义。

　　

在精神疾病诊断领域，重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）的临床诊断长期依赖于主观症状评估而非客观生物学指标。患者表现出复杂多样的症状组合，暗示其背后可能存在不同的神经生物学机制。这种异质性导致治疗反应差异显著：约60%患者需要2-4年才能达到缓解，且现有治疗方式无法针对个体患者的病理生理学特征进行精准调整。美国国家心理健康研究所（NIMH）推出的研究域标准（RDoC）项目试图基于神经生物学和行为维度重新定义精神疾病，将精神疾病概念化为脑回路障碍，并通过功能神经影像学等工具量化活体神经连接。

静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）能够无创地量化全脑静息态功能连接（rs-FC），已在精神疾病中发现大量神经回路异常。虽然一些先驱研究尝试使用rs-FC对MDD患者进行分层并预测治疗反应，但这些研究很少能在独立验证队列中证明分层生物标志物的可泛化性（generalizability）。测量和采样偏差、小样本量以及机器学习算法对训练数据的过拟合都可能导致缺乏泛化能力。

为解决这一难题，日本脑科学研究战略推进计划（SRPBS）项目收集了数千名参与者的多中心、多疾病神经影像数据，并建立了统一数据库。研究团队通过前向和后向协调方法消除了扫描仪相关偏差，并提出了分层监督-无监督学习策略：首先通过监督学习开发能够可靠区分健康对照（HC）与MDD患者的诊断生物标志物，然后利用这些生物标志物中重要性排名最高的rs-FC子集，通过无监督学习识别生物同质性亚型。

本研究基于两个独立的多中心rs-fMRI数据集（数据集1：3个中心，149例MDD患者；数据集2：4个中心，185例MDD患者），从360个诊断生物标志物开发管道中筛选出性能最佳的30个，进而评估基于各诊断生物标志物重要rs-FC子集的多重共聚类（multiple co-clustering）解决方案的跨数据集稳定性。最终发现使用30个top-ranked rs-FC的#177诊断生物标志物（使用BrainVISA Sulci Atlas分区、Pearson相关和随机森林算法）可获得最高跨数据集聚类稳定性。该分层生物标志物基于丘脑与中央后回之间的3个rs-FC，将MDD患者分为不同亚型，并显示各亚型对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的治疗反应存在显著差异。

研究采用的多中心数据集来自SRPBS项目，经过fMRIPrep预处理，包括头动校正、协变量回归、频带滤波和scrubbing程序。使用多重共聚类这种非参数贝叶斯混合模型进行无监督分层，通过调整兰德指数（ARI）评估跨数据集聚类稳定性。治疗反应分析基于103例有纵向汉密尔顿抑郁评分（HAMD）数据的患者，比较各亚型治疗前后评分变化、改善率、应答率（>50%改善）和缓解率（HAMD<8）。

分层生物标志物识别与验证

通过系统筛选发现，基于30个top-ranked rs-FC的#177诊断生物标志物产生的多重共聚类解决方案显示最高跨数据集稳定性（ARI值最高）。在两个独立数据集中，该解决方案分别产生2个和3个"视图"（view），其中数据集1的View-2与数据集2的View-3显示显著一致性（ARI显著），且这两个视图分配的rs-FC完全一致（Dice系数=1）。这表明尽管使用不同设备和测量协议的两个独立数据集分别进行训练，多重共聚类选择了相同的3个rs-FC，实现了稳定分层。

神经生物学特征

稳定的分层生物标志物基于丘脑与中央后回之间的3个rs-FC（图4a）。参与者主要根据3个rs-FC的平均值（连接强度）进行聚类（图4b）。亚型2的标准化rs-FC值接近零，非标准化值也接近全参与者平均值，表现为"弱连接"特征；其他亚型则呈现正向（亚型8、3、1、6强度递增）或负向（亚型7、4、5强度递减）连接强度（图4c）。

临床特征与治疗反应

对包含≥10例患者的亚型（亚型1、2、4）进行分析显示，虽然基线严重程度无差异（P=0.727），但治疗6-8周后抑郁严重程度存在显著差异（P=0.014），其中弱连接亚型（亚型2）的严重程度显著低于负连接亚型（亚型4）。改善率也存在显著差异（P=0.003），弱连接亚型的改善率显著高于正连接和负连接亚型。应答率和缓解率也有显著差异，弱连接亚型显著高于负连接亚型（图5b-e）。rs-FC强度与改善率呈倒U型关系：连接强度接近平均值（标准化值近零）的患者改善率最高，而强烈正向或负向连接的患者改善率较低（图5f）。

临床信息分层的比较

使用临床数据进行的多重共聚类未能获得与SSRI治疗反应显著相关的分层。虽然View-1中治疗前后严重程度存在差异，但改善率无显著差异（P=0.085），表明基于生物学特征（如rs-FC）的分层比基于临床观察的分层更能预测治疗结果。

本研究成功开发了一种基于rs-FC的MDD分层生物标志物，在两个独立数据集中显示高度稳定性，并可预测抗抑郁治疗反应。丘脑-中央后回连接这一神经生物学特征与治疗反应相关，连接强度接近平均值的患者对SSRI反应最佳，而极端连接强度（强烈正向或负向）的患者反应较差。这一发现与Northoff等人提出的"平均水平良好，极端水平不佳"的神经-心理关系模型一致，可能反映了感觉运动回路功能与精神运动症状之间的关系。

研究通过多中心大数据集和分层监督-无监督学习策略，避免了过拟合问题，确保了生物标志物的泛化能力。虽然目前只有部分亚型有足够的临床数据进行分析，但初步结果显示了分层生物标志物在精准医疗中的应用潜力。未来需要通过更大样本进一步验证所有亚型的临床特征，并探索该分层生物标志物对其他治疗方式（如电休克疗法）的预测价值。

该研究发表在《Molecular Psychiatry》杂志，为MDD的客观分型和个体化治疗选择提供了重要依据，标志着向抑郁症精准医疗迈出了关键一步。