精准预防DEHP诱导肝纤维化：高危人群早期识别、关键因子解析与靶向干预新策略

本综述系统阐述了DEHP（邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯）通过调控PPARα信号网络扰乱糖脂代谢并诱导肝纤维化的机制，创新性构建机器学习预测模型实现高危人群早期筛查，并首次发现中药小分子槲皮素（quercetin）可靶向抑制PPARα通路，为代谢相关脂肪肝病（MAFLD）的精准防治提供理论与实践依据。

　　

Highlight

试剂与药物

DEHP（C₂₄H₃₈O₄，纯度＞99.0%）、玉米油、GW6471（C₃₅H₃₆F₃N₃O₄，纯度＞99.0%）和槲皮素（C₁₅H₁₀O₇，纯度≥99.8%）均购自上海MedChemExpress中国公司。所有其他试剂为分析纯或最高可用纯度。

人群数据来源及其社会人口学特征

人群数据来自2017-2018年美国国家健康与营养调查（NHANES）（https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/）。统计指标包括：DEHP代谢物（MEHP、MECPP、MEHHP和MEOHP）、肝脏硬度值等。

通过机器学习构建DEHP暴露诱导肝纤维化的高危人群识别模型

通过Pearson相关矩阵分析，筛选出17个初始候选特征进行多重共线性检验（阈值|r|≥0.8）。最终保留15个核心特征，涵盖人口学因素（性别、年龄、种族、教育、婚姻状况、贫困程度）、代谢物（MEHP和MECPP）及临床指标（ALT、AST、GGT和ALP水平、BMI、乙肝/丙肝病毒感染；图1a）。经过网格搜索超参数调优和正则化处理后，所有模型（除轻微过拟合的决策树外）均表现出优异性能，其中XGBoost模型在测试集上达到最高AUC（0.92），精准锁定DEHP肝纤维化高危人群。

DEHP诱导纤维化的性别差异及其分子机制

DEHP在塑料制品中的广泛使用使低剂量暴露与MAFLD/肝纤维化的潜在关联成为重大公共卫生问题（Huang et al., 2022; Zhang et al., 2017）。研究表明，DEHP通过SREBP-1通路直接诱导肝脏脂质异常沉积（Grosso et al., 2025; Mi et al., 2025）。其代谢物MEHP蓄积并进一步破坏代谢稳态，触发肝细胞氧化应激和炎症反应，最终推动肝纤维化进程。值得注意的是，性别特异性分析显示男性对DEHP的肝纤维化效应更敏感，这与PPARα信号通路的差异性激活密切相关。

结论

本研究首次建立了基于机器学习的预测模型，用于早期识别DEHP暴露诱导肝纤维化的高危人群。进而揭示低剂量DEHP暴露特异性上调PPARα，扰乱下游基因（CCND2、CREB3L3和SLC22A5）表达，破坏肝脏糖脂代谢，最终导致肝纤维化。最后，我们从中药中鉴定出小分子化合物槲皮素，它能直接靶向PPARα蛋白的活性口袋，有效阻断DEHP紊乱的代谢通路和纤维化进程。这一发现为高危人群的精准预防提供了新颖策略。