宫内生长受限与慢性肾病风险关联的出生队列研究：揭示生命早期因素对成年肾脏健康的影响

本研究针对糖尿病(DM)和高血压虽是慢性肾病(CKD)主要风险因素，但胎儿发育因素同样影响后期肾功能丧失的问题，开展了宫内生长受限(IUGR)与CKD关联的出生队列分析。结果表明IUGR显著增加CKD风险(OR=1.50)，尤其在女性中更为突出，而低出生体重(LBW)和早产未显示显著关联。该研究为生命早期干预提供了重要依据，对预防CKD具有重要临床意义。

　　

在当今全球慢性肾病(CKD)负担日益加重的背景下，糖尿病和高血压已被公认为CKD的主要风险因素。然而，越来越多的证据表明，生命早期因素特别是胎儿期的发育状况，可能在成年后肾脏健康中扮演着关键角色。这一观点源于Barker等人提出的"健康与疾病发育起源"理论，该理论揭示了出生体重与心血管疾病风险之间的反向关系，提示成人疾病的发生可能存在发育编程过程。

特别值得关注的是，宫内生长受限(IUGR)与出生时肾单位数量减少密切相关，而低出生体重(LBW)和早产也被认为是后期肾脏疾病和高血压的风险因素。这种关联可以通过肾脏代偿过程涉及的细胞和分子机制来解释：为了应对肾单位数量减少，机体发生代偿性肥大和肾小球超滤过，最终导致进一步的肾脏损伤。尽管有这些生物学合理性，但由于各种出生相关因素和定义（包括LBW、IUGR和早产）常常重叠，使得理解这些因素与CKD关系的具体机制变得复杂。

为了深入探讨这一问题，研究人员在《Kidney Medicine》上发表了一项基于巴西出生队列的研究。这项研究旨在评估胎儿期状况对生命第三个十年末期肾病风险的影响，并分别研究每种条件以更好地理解各因素与CKD风险的关联。

研究采用了多项关键技术方法：基于1978-1979年巴西Ribeir?o Preto建立的出生队列（包含6,827名新生儿），在2016/2017年进行随访时对1,564名参与者进行评估；使用多变量线性回归模型分析估计肾小球滤过率(eGFR)，采用分位数回归（中位数）模型分析尿白蛋白肌酐比(UACR)，通过逻辑回归模型计算比值比(OR)来评估CKD风险；eGFR使用CKD-EPI 2021方程基于血清肌酐和胱抑素C值进行估算；IUGR定义为出生体重比(BWR)≤0.85。

研究结果方面，通过不同角度的分析得出了重要发现：

在研究对象特征方面，表格1展示了根据出生暴露因素分组的参与者主要临床和人口学特征。早产儿出生体重显著较低(2628±567 vs 3316±463 g，p<0.0001)，IUGR组出生体重也明显降低(2454±338 vs 3370±419 g，p<0.0001)。值得注意的是，IUGR组中低收入人群比例更高(38.3% vs 28.6%，p<0.05)。

在单变量分析结果中，早产与较低的eGFR相关(105.9±13.1 vs 108.8±13.0 mL/min/1.73 m2，p<0.05)，而IUGR与较高的CKD患病率相关(25.3% vs 18.1%，p<0.05)。图1直观展示了根据出生暴露因素的eGFR和UACR测量值（以均值±标准差表示）以及CKD患病率(%)。

多变量线性回归分析（表2）显示，体重指数(BMI)、同型半胱氨酸水平、C反应蛋白(CRP)和较高的UACR与较低的eGFR相关，而较高的糖化血红蛋白(HbA1c)水平与较高的eGFR值相关。具体而言，BMI每增加1单位，eGFR降低0.27单位(p<0.0001)；同型半胱氨酸每增加1单位，eGFR降低0.42单位(p<0.0001)。

UACR的分位数回归分析（表3）表明，收缩压(SBP)和HbA1c较高值以及女性性别与较高的UACR值相关，而BMI与UACR呈负相关。关于出生暴露因素，没有一个因素显示与eGFR或UACR有显著关联。

最引人注目的发现体现在CKD风险因素分析中（图2）。IUGR(OR=1.50，95%CI 1.10–2.21，p=0.047)、糖尿病(OR=1.60，95%CI 1.05–2.46，p=0.03)和女性性别(OR=2.18，95%CI 1.62–2.90)与CKD风险增加相关，而BMI大于30与较低的OR相关。既不是LBW(OR=1.36，95%CI 0.81-2.29；p=0.23)也不是早产(OR=0.77，95%CI 0.40–1.46；p=0.43)与CKD风险相关。

研究结论与讨论部分强调了几个重要观点。该研究为Brenner等人35年前提出的假设提供了临床证据，即出生时肾单位数量减少（受围产期或宫内因素影响）可能与高血压和未来肾脏疾病有关。但与赫尔辛基出生队列研究和瑞典全国性队列研究结果不同，本研究发现在这个中等收入背景的年轻人群中，IUGR而非LBW或早产单独存在时，与CKD风险增加独立相关。

这一差异可能由几个因素解释：首先，LBW和早产的根本原因在高收入和中收入环境中可能不同；其次，使用BWR作为IUGR的标志物可能比单独使用LBW或胎龄对真实胎儿生长损伤具有更高的特异性；第三，极端早产的发生率和肾衰竭替代治疗(KFRT)的患病率在当地环境中较低。

一个重要发现是，在这个年轻人群中CKD患病率约为20%，这可能反映了根据ACC/AHA cutoff标准(≥130/80 mmHg)检测到的高血压高患病率以及超重的高发生率。女性中CKD风险更高与其他研究一致，包括来自28个国家5.2百万人的34个多国队列数据。

有趣的是，BMI大于30 kg/m2在这个年龄组中显示出降低的CKD风险。一个可能的解释是肥胖在暴露于这种条件的初始阶段与GFR增加相关。这表明肥胖与CKD的关系可能具有时间依赖性特征。

研究人员对IUGR比LBW或早产具有更大影响提出了机制性解释。虽然肾单位数量减少与超滤过和剩余肾单位过早丢失之间存在生物学合理性，但这一因素本身似乎不足以解释LBW个体中CKD风险增加。类似肾脏捐献者的研究表明，尽管基线GFR急性下降近30%，但肾衰竭风险绝对增幅较小。GFR受四个关键决定因素影响：肾血浆流量(RPF)、系统胶体渗透压(πA)、水力压力梯度(ΔP)和肾小球超滤过系数(Kf)。最合理的解释是RPF和Kf同时增加，而ΔP保持不变，这种适应性反应可能也发生在早产或LBW暴露情况下。

该研究存在一些局限性：队列研究容易随时间推移出现参与者流失；无法识别未参加最终访视的参与者中CKD和KFRT的存在；尿液收集在不同时间进行可能导致结果不准确；CKD诊断基于单次测量。但同时，研究也具有明显优势：使用胱抑素C和肌酐测量计算eGFR，在接近正常滤过范围内提供更准确的GFR结果；IUGR分类基于Intergrowth 21st参考值的第50百分位数。

最终研究表明，IUGR与较高的CKD风险相关，特别是在来自中等收入父母背景的女性中。使用基于胎龄参考体重值第50百分位的出生体重标准化比早产或单纯出生体重信息能更准确地估计CKD风险。这一发现对公共卫生政策制定和临床早期干预策略具有重要指导意义，强调了生命早期一千天对长期肾脏健康的关键影响。