综述：志贺菌病

《The Lancet》：Shigellosis

本综述系统阐述了志贺菌病的流行病学、耐药性、致病机制及防治策略。指出其是LMICs地区儿童侵袭性血便腹泻的主要病因，强调随着氟喹诺酮类等抗生素耐药性（AMR）加剧，疫苗研发与卫生干预成为防控关键。

　　

^{流行病学和抗菌药物耐药性}

志贺菌病在热带地区呈地方性流行，但温带气候的局部地域也存在 endemicity。全球风险图谱和预测模型显示，气候因素如温度、降水和土壤湿度影响着志贺菌属的地理分布。尽管大多数病例发生在5岁以下儿童中，但成人也可感染，尤见于旅行者、男男性行为者（MSM）以及生活在拥挤或卫生条件差环境中的个体。值得注意的是，抗菌药物耐药性（AMR）日益严重，特别是对世界卫生组织（WHO）推荐的氟喹诺酮类疗法产生耐药，使得WHO将志贺菌病列为研究和药物开发的优先重点。

^病原体

志贺菌（Shigella）是一种革兰氏阴性（Gram-negative）、不形成孢子、无动力的肠杆菌科（Enterobacteriaceae）细菌。它是兼性细胞内细菌，其细胞外存活能力因血清群而异。人类是其唯一自然宿主，尽管非人灵长类动物也可被实验感染致病。志贺菌属根据其外膜脂多糖（LPS）中的O抗原分为血清群和血清型：A群（痢疾志贺菌，S. dysenteriae，15种血清型）、B群（弗氏志贺菌，S. flexneri，19种血清型）、C群（鲍氏志贺菌，S. boydii，21种血清型）和D群（宋内志贺菌，S. sonnei，1种血清型）。所有血清群均可引起疾病，但其流行率和严重程度因地域和人群而异。

^{临床表现和并发症}

志贺菌感染的标志是痢疾（dysentery），表现为频繁（通常每天多达十次）排出含血、炎性细胞和黏液的小体积粪便，常伴有发热、腹痛和里急后重（tenesmus）。肠道并发症包括直肠脱垂、中毒性巨结肠、梗阻和穿孔，这些情况较为罕见，且最常与Sd1（痢疾志贺菌1型）相关。腹泻在接种后1-3天内发生。临床表现多变，取决于宿主因素和病原体血清群。

^诊断

志贺菌病的确定性诊断依赖于疾病期间在粪便中鉴定出该微生物。粪便白细胞和红细胞的存在是辅助证据。在大多数志贺菌感染发生的低收入和中等收入国家（LMICs），通常缺乏进行标准微生物分离的实验室设施，因此诊断依赖于临床评估和粪便显微镜检查。用于通过粪便培养鉴定志贺菌属的初级筛选琼脂是麦康凯琼脂（MacConkey agar）和木糖赖氨酸脱氧胆酸盐（XLD）琼脂。PCR（聚合酶链反应）和qPCR（定量聚合酶链反应）等分子方法因其高灵敏度而被越来越多地使用。

^{管理和预防}

在成人和儿童中，志贺菌病通常是自限性的，症状持续约5-7天。若不进行抗生素治疗，五分之一的婴儿可能在腹泻发作后持续排菌长达2个月。治疗主要包括支持性护理，包括口服补液和电解质补充。建议补充口服锌剂，尤其对于有营养不良迹象的个体。喂养应在期间继续或之后立即重新开始。抗生素治疗推荐用于严重病例、营养不良儿童、免疫功能低下宿主以及为减少传播。由于耐药性增加，应根据当地药敏模式选择抗生素。预防策略包括改善水、环境卫生和个人卫生（WASH）措施。目前尚无许可的志贺菌疫苗，但疫苗研发是减少全球发病率和死亡率的关键一步。

^{免疫致病机制}

志贺菌的发病机制取决于其逃避和利用宿主免疫的能力，从而允许其在结肠内复制并导致上皮细胞破坏（见图）。经口摄入后，志贺菌在胃的酸性环境中存活，借助质子消耗系统和黏蛋白酶（mucinase）的产生；它克服常住肠道微生物群到达回肠末端、结肠和直肠。在感染早期，HD5（人防御素5）诱导丝状伪足（filopodia）形成以捕获志贺菌，促进其进入细胞。志贺菌利用III型分泌系统（T3SS）将效应蛋白注入宿主细胞，引发肌动蛋白聚合（actin polymerization）形成“彗尾”（comet tails），推动其在细胞内和细胞间传播，从而逃避细胞外免疫监视。这种细胞间传播导致上皮屏障破坏和炎症反应。

^疫苗开发

目前尚无许可的志贺菌疫苗。然而，随着对志贺菌免疫致病机制了解的深入、疾病影响的持续广泛性、抗菌药物耐药性的上升以及新技术的出现，针对志贺菌病的疫苗研发工作得以重新加强。目前正在研究的大多数候选疫苗可大致分为以下几类：基于LPS的 conjugate vaccines（结合疫苗）、基于蛋白质的亚单位疫苗（subunit vaccines）、减毒活疫苗（live attenuated vaccines）以及基于外膜囊泡（OMVs）或纳米颗粒（nanoparticles）的疫苗。

^{争议和未解的研究问题}

基于qPCR的多病原体腹泻诊断面板的敏感性提高，揭示了比以往认识更大的疾病负担，同时也识别出无症状的qPCR阳性感染和合并感染。这些发现的临床意义需要被更好地理解，并且在志贺菌病的疫苗和监测试验设计中也需考虑其存在。随着多重耐药（MDR）志贺菌菌株的增多限制了充分治疗严重疾病的能力，以及气候变化可能改变其流行病学，持续的研究对于开发有效的治疗和预防策略至关重要。