TAAR1受体调节剂RO5256390通过CREB通路改善慢性不可预知应激模型的神经行为异常

本研究发现选择性TAAR1激动剂RO5256390通过激活CREB信号通路，显著改善慢性不可预知应激（CUS）模型小鼠的焦虑、抑郁和认知障碍症状。研究证实该化合物能恢复多巴胺/5-HT神经传递平衡，降低皮质酮水平，减轻氧化应激（MDA/SOD/GSH）和神经炎症（TNF-α/IL-1β），并保护海马神经元结构完整性。该研究为靶向TAAR1-CREB通路治疗应激相关精神疾病提供了新策略。

　　

Highlight

动物

本研究使用25-30克瑞士白化小鼠（雌雄兼用）。动物购自印度旁遮普邦Rajpura的Chitkara大学，按需饲喂正常颗粒饲料。本研究方案经机构动物伦理委员会（IAEC）批准（协议编号IAEC/CCP/24/01/PR-02）。动物护理严格遵循印度动物实验管理监督委员会（CCSEA）发布的指南。

RO5256390对高架十字迷宫（EPM）的影响

CUS暴露导致EPM开放臂停留时间显著减少，封闭臂进入次数增加，表明回避行为增强，反映恐惧反应加剧（图2）。RO5256390给药组中，0.5毫克/千克口服剂量仅产生不显著的行为改善，而1毫克/千克和2毫克/千克口服剂量与CUS组相比，显著增加开放臂停留时间并减少封闭臂进入次数。值得注意的是，氟西汀（20毫克/千克口服）治疗也产生类似的改善效果，进一步验证了实验模型的可靠性。

讨论

本研究旨在探索TAAR1调节在介导CUS小鼠CREB依赖性神经行为变化中的作用。我们的结果表明，RO5256390给药能有效缓解CUS诱导的神经行为损伤，对抑郁、焦虑和记忆具有改善作用。这些行为改善伴随着关键神经生物学参数的显著调节，包括皮质酮水平降低、多巴胺和5-HT神经传递恢复、氧化应激和神经炎症减轻，以及海马神经元结构的保护。特别值得注意的是，CREB抑制剂666-15预处理显著取消了RO5256390的保护作用，证实了CREB信号通路在该化合物神经保护机制中的核心地位。

局限性

虽然本研究提供了新颖且有价值的见解，但仍存在若干局限性需在未来研究中解决：首先，依赖药理学抑制（666-15）而未直接评估CREB激活的分子指标（如磷酸化CREB、BDNF、c-Fos），意味着关于CREB参与的结论应视为假设生成而非确认性证据。其次，缺乏RO5256390的药代动力学数据和明确的脑渗透性确认，限制了对其剂量反应关系的全面理解。

结论

本研究证明RO5256390能有效缓解CUS诱导的焦虑、抑郁、认知缺陷和神经生物学紊乱。通过恢复神经递质平衡、降低皮质酮水平、减轻氧化应激和神经炎症，以及保护神经元完整性，RO5256390展现出强大的神经保护潜力。这些发现将TAAR1激动作用定位为治疗应激相关神经精神疾病的有前景 therapeutic 途径，同时为后续机制研究和临床转化奠定了坚实基础。