细胞外基质结构导向胰腺癌免疫抑制微环境形成机制及FAK靶向干预策略

本研究揭示胰腺导管腺癌（PDA）中胶原纤维排列与免疫抑制性巨噬细胞空间分布的内在关联，证实基质取向通过激活黏着斑激酶（FAK）通路诱导巨噬细胞极化（M2型）并抑制CD8+ T细胞功能，为靶向基质重编程（FAKi）逆转免疫抑制提供了新策略。

　　

亮点节选

巨噬细胞定位、形态与表型与胶原密度和纤维排列相关

我们首先通过多光子激发荧光成像（MPE）结合二次谐波成像（SHG）技术，评估了人类正常胰腺与PDA样本中巨噬细胞定位与胶原结构的空间关系。令人惊讶的是，在正常人类胰腺及癌旁"正常"组织分析中发现：虽然巨噬细胞分布稀疏，但正常组织中的巨噬细胞几乎全部呈现...

小鼠模型

动物研究经明尼苏达大学机构动物护理与使用委员会批准。所有原代免疫细胞分离实验均采用杰克逊实验室提供的10-16周龄C57BL/B6小鼠，并同时使用雄性和雌性小鼠以排除性别差异。对于 murine PDA 研究，采用Kras^G12D/+;p53^R172H/+;Pdx1-Cre（KPC）小鼠模型——该基因工程小鼠通过自发遗传畸变...

讨论

巨噬细胞是包括PDA在内的多种实体瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，其存在与不良临床结局和转移性疾病密切相关[[24], [25], [26], [27],32,52]。这主要归因于其促肿瘤信号传导和强大的免疫抑制功能，能有效限制抗肿瘤免疫应答。此外，其功能可塑性使其成为治疗干预的吸引人靶点...

重要声明

本研究证实细胞外基质排列可促进巨噬细胞极化和免疫抑制状态，表明聚焦基质重工程化策略是降低PDA免疫抑制的有效方案。

利益冲突声明

Provenzano博士是Parthenon Therapeutics科学咨询委员会成员。其他作者声明无利益冲突。

致谢

本研究受NIH（U54CA210190、U54CA268069、R01CA245550、R01CA286615、P01CA254849）、美国癌症协会Mission Boost基金（MBGI-22-009-01-MBG）、Randy Shaver研究与社区基金（致PPP）及NSF研究生研究奖学金（MKC，1839286）支持。内容仅由作者承担责任...