皮肤线粒体DNA变异图谱揭示：同质性与异质性致病突变分布特征及质量控制监视机制

本研究通过深度测序（×10,000～）揭示正常皮肤组织中线粒体DNA（mtDNA）变异景观：发现81.1%同质性变异与14.1%低异质性变异共存，MITOMAP致病性变异中同质型突变可跨区域稳定存在，而异质型突变（<5%）多呈单点分布。AlphaMissense预测显示致病突变在异质组显著富集（216/431），且伴随mtDNA拷贝数补偿性增加，为线粒体质量控制（QC）机制与功能维持提供新见解。

　　

Highlight

人类样本

所有人类皮肤、血沉棕黄层及可用肿瘤样本均取自119例女性乳腺手术病例，经伦理审查委员会批准（#202405–097）并获知情同意。受试者年龄范围35至86岁，中位年龄56岁。队列包含39例绝经前患者、76例绝经后患者及4例未知绝经状态患者。绝经前组年龄35至70岁...

正常皮肤组织中的变异

本研究采用创新方法全面分析线粒体基因组。具体而言，我们从119例乳腺手术病例中采集了两个远离肿瘤部位的正常皮肤组织样本（表1，附图S2），并对其进行全线粒体基因组测序。我们未采用常规约×30至×1,000的测序深度，而是实施了超过×10,000的高深度测序（图1）。

讨论

本研究为正常皮肤组织中线粒体基因组的多样性与动态性提供了重要见解。通过对119例乳腺手术病例的正常皮肤样本进行详细分析，我们获得了关于线粒体DNA变异类型、分布、积累模式和拷贝数的新视角。皮肤持续暴露于紫外线（UV）辐射、刺激、感染、温度波动和化学物质等环境因素中...

结论

本研究揭示正常人皮肤携带多种线粒体DNA变异，其中大多数为同质性或低异质性水平。致病性变异主要存在于异质性组中，且携带致病性变异的病例表现出线粒体DNA拷贝数增加。这些发现表明，正常皮肤中的线粒体质量控制机制可能限制致病性突变的扩张，同时拷贝数的补偿性增加...