综述：甲基乙二醛蛋白修饰在DNA损伤与染色体不稳定性中的作用：新兴分子机制

本综述系统阐述了甲基乙二醛（MGO）作为糖酵解副产物，通过形成晚期糖基化终末产物（AGEs）诱导DNA损伤和染色体不稳定性的新兴机制。作者突破性地提出蛋白质修饰（而非传统认知的DNA直接修饰）是导致染色体错误分离的关键驱动因素，并基于蛋白质组学数据鉴定了细胞周期蛋白、姐妹染色单体凝聚蛋白和组蛋白等关键靶点。该研究为代谢应激与癌症发展的分子桥梁提供了新视角，对理解糖尿病并发症和肿瘤发生具有重要意义。

　　

引言

DNA损伤是致癌作用的关键起始步骤，每日每个细胞约发生70,000次DNA损伤事件。当损伤超过细胞修复能力时，染色体畸变和错误修复事件积累，导致恶性转化。除紫外线、电离辐射等外源性因素外，内源性代谢产物如活性氧物种（ROS）、醛类化合物和甲基乙二醛（MGO）同样通过形成DNA加合物诱发损伤。本综述聚焦MGO的基因毒性特性，系统阐述其通过蛋白质修饰途径诱导染色体不稳定的新兴机制。

甲基乙二醛：形成、解毒与超越

MGO主要来源于糖酵解中间体甘油醛-3-磷酸（GA3P）和二羟基丙酮磷酸（DHAP）的自发降解。在高糖代谢状态下（如内皮细胞高血糖或癌细胞Warburg效应中），MGO生成显著增加。其解毒主要依赖乙二醛酶系统：乙二醛酶1（GLO1）催化MGO与谷胱甘肽（GSH）形成的半硫缩醛异构化为S-D-乳酰谷胱甘肽，乙二醛酶2（GLO2）进一步水解生成GSH和D-乳酸。该系统在生理条件下可清除99%以上的MGO，但在代谢应激或氧化失衡时可能失效。

MGO介导的晚期糖基化终末产物形成与修复

MGO与蛋白质精氨酸残基反应主要生成三种环状氢咪唑酮异构体（MG-H1、MG-H2、MG-H3），其中MG-H1为主要产物。在碱性环境或邻近碱性残基时，MG-H3可转化为羧乙基精氨酸（CEA）。此外，MGO还能与赖氨酸形成羧乙基赖氨酸（CEL）和甲基咪唑赖氨酸二聚体（MOLD），以及半胱氨酸-精氨酸交叉链接（MICA）和精氨酸-赖氨酸交叉链接（MODIC）。

蛋白质去糖基化酶DJ-1（PARK7）被认为参与MGO修饰修复，但其具体机制仍存争议。目前认为糖化蛋白质主要通过泛素-蛋白酶体系统降解。在DNA层面，MGO与脱氧鸟苷（dG）反应形成MGdG、CEdG和MG-CEdG等加合物。这些加合物的修复主要依赖核苷酸切除修复（NER）途径，当NER功能受损时，CEdG的突变频率显著升高。

MGO修饰的生物学后果

精氨酸残基的MGO修饰导致正电荷丢失，破坏静电相互作用和配体-配体结合能力。这种修饰引发疏水性迁移，使蛋白质错误折叠并靶向降解。组蛋白因富含精氨酸和赖氨酸残基，成为MGO修饰的重要靶点，其修饰可能影响染色质三维结构和表观遗传调控。

MGO与DNA损伤： proposed机制

早期研究集中于MGO-DNA加合物诱导DNA双链断裂的作用。新近研究发现，MGO暴露后微核（MNi）形成与蛋白质AGEs密切相关，且88%的MNi包含整条染色体，表明全染色体丢失是主要机制。蛋白质组学分析鉴定出519个MGO修饰蛋白质，包括90个上调和89个下调蛋白。功能注释显示这些蛋白质涉及姐妹染色单体分离、中心体形成和组蛋白功能等关键过程。

3.1 有丝分裂蛋白丰度改变

Securin（PTTG1）作为分离酶抑制因子，在MGO暴露后表达显著上调。其过表达阻止RAD21 cleavage，导致姐妹染色单体无法分离。同时，APC/C复合物关键组分CDC20、UBE2C、UBE2S和BUB1也出现上调，这些改变共同促进染色体错误分离和基因组不稳定性。

3.2 姐妹染色单体凝聚复合物蛋白修饰

凝聚素复合物核心组分SMC3、PDS5B和RAD21均检测到MGO修饰。这些修饰可能通过改变复合物构象，阻止姐妹染色单体在anaphase的正常分离，导致染色体滞后和微核形成。这种机制在体外实验中表现为"未解析"表型（闭合臂形态）从19.1%增至61.1%。

3.3 有丝分裂相关蛋白修饰

中心体相关蛋白CEP250（C-NAP1）和核仁磷酸蛋白（NPM）的MGO修饰可能破坏中心体复制周期，导致中心体扩增和多极纺锤体形成。merotelic着丝粒-微管连接引起染色体滞后和错误分离，最终形成微核和多核细胞。

3.4 组蛋白修饰

组蛋白尾部富含的精氨酸和赖氨酸残基是MGO修饰的主要位点。这些修饰不仅直接改变染色质三维结构，还与其他酶促翻译后修饰（如H3K9me3、H3K4me3）竞争位点。组蛋白H2A K119位的丙二酰化可抑制Bub1对S121的磷酸化，影响shugoshin蛋白募集和染色体准确分离。MGO修饰可能通过类似机制干扰有丝分裂调控。

MGO诱导DNA损伤的癌症意义

MGO通过双重机制促进肿瘤发生：直接诱导DNA损伤和impairDNA修复能力。研究发现MGO消耗BRCA2——同源重组修复的关键介质，在BRCA2突变的前列腺癌组织中检测到更高水平的MG-H修饰蛋白。这种正向反馈环路在代谢重编程的癌症（如三阴性乳腺癌）中尤为显著。微核作为染色体不稳定性的标志，可能通过chromothripsis（染色体碎裂）机制引发灾难性基因组重排。

知识空白与未来方向

当前研究面临四大挑战：1）特定MGO修饰与功能损失的因果关联难以确立；2）修饰存在不一定导致功能改变；3）缺乏系统性的MGO修饰图谱；4）组蛋白MGO修饰的表观遗传效应尚不明确。新技术的应用如遗传密码扩展和dialAGE位点特异性调控技术，将有助于突破这些瓶颈。

结论

MGO通过蛋白质修饰诱导染色体不稳定性的机制，超越了传统DNA加合物主导的基因毒性范式。其对有丝分裂蛋白的广泛修饰和对DNA修复能力的削弱，共同构成了代谢应激与肿瘤发生的分子桥梁。深入解析MGO修饰的位点特异性和功能后果，将为相关疾病的防治提供新靶点。