ADHD风险基因Latrophilin-3杂合缺失与发育期溴氰菊酯暴露的交互作用机制研究

本研究揭示ADHD风险基因Lphn3杂合缺失（Het）与发育期溴氰菊酯（DLM）暴露存在显著交互作用（G×E），该组合可特异性加重空间学习记忆损伤（MWM/CWM），为环境毒物与遗传因素协同致病的神经机制提供重要证据。

　　

Highlight

动物模型

Lphn3基因全局敲除（gKO）大鼠通过CRISPR/Cas9技术构建（详见图1），以Sprague Dawley CD品系为背景。将杂合子（Het）雄鼠与野生型（WT）雌鼠交配，获得约50% Het与50% WT后代。出生当日记为产后第0天（P0），第4天（P4）进行耳部采样用于PCR基因分型（方法见Regan等2019），每窝保留8只幼崽（4雄4雌）。

体重变化

通过ANOVA分析体重数据。在DLM给药期间，基因型无显著影响，但处理组存在显著差异（F(1,144)=213.63, p<0.0001），性别因素不显著（p=0.0752）。处理与天数存在交互效应（F(15,2322)=31.07, p<0.0001），详见图2。DLM处理组体重增长轨迹高度一致，且显著低于未处理组。雄鼠（图2A）与雌鼠（图2B）模式相同。

讨论

基因变异与环境暴露的交互作用（G×E）被怀疑参与多种疾病的发生，包括ADHD等神经精神疾病。支持这一观点的证据来自流行病学研究：发育期暴露于铅、多氯联苯/多溴二苯醚、双酚A等环境的儿童ADHD患病率升高。本研究首次发现Lphn3基因缺陷与发育期DLM暴露存在交互作用，显著加重空间学习记忆缺陷（MWM逆转探测试验与CWM任务），而单一因素未见此类效应。这一发现为ADHD的致病机制提供了新型实验依据，提示遗传易感性与环境毒物暴露可能通过协同作用放大神经发育风险。

作者贡献

Vorhees与Williams共同构思并设计研究，Gollaway与Fritz负责大鼠处理与行为学测试，Williams核查并分析数据，Vorhees绘制图表并起草稿件，Vorhees与Williams共同修订完成最终文稿。

CRediT作者贡献声明

Charles V. Vorhees：撰写-审阅与编辑、原稿起草、 Supervision、项目管理、方法论、资金获取、概念化；Adam L. Fritz：数据整理、 investigation、方法论；Brooke M. Gollaway：数据整理、 investigation、方法论、软件；Michael T. Williams：概念化、 Formal analysis、资金获取、 investigation、 Supervision、验证、撰写-审阅与编辑。

利益冲突声明

作者声明本研究无利益冲突。

致谢

本研究受美国国立卫生研究院（NIH）下属国家环境健康科学研究所（NIEHS）资助（R01 ES032270与P30 ES006096）。