综述：白细胞介素-11：驱动从肺部炎症和纤维化到癌症病理进展的中心枢纽

《Pharmacological Research》：Interleukin-11: A Central Integrative Hub Driving Pathological Progression from Pulmonary Inflammation and Fibrosis to Cancer

本综述系统阐述了白细胞介素-11（IL-11）作为IL-6家族成员，在肺部病理进程中的核心枢纽作用。文章创新性提出生态学模型，揭示IL-11通过调控上皮-间质-免疫细胞互作，驱动从急性炎症、慢性纤维化到恶性肿瘤转化的连续病理过程，并详细探讨了靶向IL-11信号通路（包括JAK/STAT3、MEK/ERK等）的新型治疗策略及其转化挑战。

　　

2. IL-11信号通路

2.1. IL-11受体复合物与经典JAK/STAT3信号传导

IL-11通过六聚体受体复合物传导信号，该复合物由两个IL-11配体、两个配体特异性α受体亚基（IL-11Rα）和两个共享的gp130共受体组成。IL-11首先与膜结合的IL-11Rα结合，随后招募gp130形成高亲和力六聚体信号复合物。结构分析已明确IL-11结合表位（I–III位点）对受体复合物的连续配体-受体相互作用和稳定化至关重要。

经典的IL-11信号传导主要通过JAK-STAT3通路进行。受体复合物形成后，相关的Janus激酶（主要是JAK1和JAK2）发生磷酸化，进而促进gp130胞质酪氨酸的磷酸化。这些磷酸酪氨酸作为STAT3招募、磷酸化、二聚化和核转位的锚定位点。进入细胞核后，STAT3驱动诸如SERPINB2、CCL20、IL33、VEGF、TGFβ等基因的转录，这些是炎症、细胞存活和纤维化的关键介质。虽然STAT3主导IL-11反应，但在病理条件下（如gp130突变胃癌模型）也观察到STAT1的激活。尽管如此，经典的STAT3激活仍然是IL-11功能相关的主要下游信号事件。

IL-11信号传导的细胞特异性部分源于受限的IL-11Rα表达。与主要在免疫细胞上表达的IL-6R不同，IL-11Rα表达在基质和间质区室中富集——特别是成纤维细胞、脂肪细胞和平滑肌细胞——突出了IL-11对基质生物学的功能特异性。

因此，IL-11介导的受体复合物组装启动了经典的JAK/STAT3信号传导，该过程受受体组成和细胞环境的严格调控，决定了其在炎症、纤维化和肿瘤发生中的重要生物学活性。

2.2. IL-11与MAPK/ERK和PI3K/AKT通路的交互作用

IL-11信号传导不仅限于经典的JAK/STAT3通路，还涉及多个额外的细胞内级联反应，如RAS–ERK（MAPK）和PI3K–Akt，根据环境显著影响细胞结局。配体结合和受体复合物形成后，IL-11通过招募适配蛋白（如SHP2）到磷酸化的gp130受体亚基上，显著触发ERK/MAPK信号轴。例如，gp130上的磷酸酪氨酸可以结合SHP2–GRB2/SOS复合物，触发RAS GTPase和下游RAF/MEK/ERK信号传导。研究已证明IL-11在成纤维细胞中强力激活MEK–ERK通路，这对于成纤维细胞向肌成纤维细胞分化、细胞外基质产生和持续的纤维化反应至关重要。值得注意的是，ERK激活呈现双相模式：初始快速、短暂的阶段，随后是持续的信号传导；这种独特模式对于介导间质和基质细胞（如肌成纤维细胞分化和组织纤维化）中持久的表型变化至关重要。

重要的是，IL-11引发的ERK激活程度可能与IL-6反应不同：IL-11在成纤维细胞中倾向于引发更持久的ERK信号但STAT3信号较弱，而IL-6则引发更强的STAT3反应。这种差异可能解释了为何IL-11具有强大的致纤维化活性（通过受ERK影响的翻译和蛋白质合成通路），尽管通过STAT3的急性转录输出相对 modest。这种延长的ERK活性驱动纤维化和增殖程序。例如，IL-11激活ERK和P90RSK，后者磷酸化并抑制LKB1（丝氨酸325和428），从而抑制AMPK并 consequently 激活mTORC1驱动的纤维化蛋白质翻译。同时，IL-11驱动的ERK/P90RSK信号也磷酸化并灭活GSK3β，稳定促纤维化转录因子SNAI1，从而促进上皮-间质转化（EMT）和成纤维细胞间质转化。

并行地，IL-11信号传导也可以通过gp130激活PI3K/AKT，特别是在上皮和癌症环境中。机制上，这种激活通常涉及适配蛋白（如Gab1）在gp130磷酸化后的招募，尽管与STAT3或ERK信号传导相比，它通常引发较弱的反应。尽管如此，实体瘤中IL-11水平升高与增强的AKT和下游mTORC1信号传导密切相关，驱动肿瘤生长和转移。例如，在结直肠癌和胃腺癌中，IL-11和IL-11R的表达增加通过IL-11R依赖的PI3K/AKT激活促进肿瘤侵袭和迁移，突显了该通路在癌症进展中的重要性。

3. IL-11的表达与调控模式

3.1. IL-11及其受体的表达模式

白细胞介素-11（IL-11）在大多数成人组织（包括肺）中的基础表达极低。在肾皮质、胃和垂体腺中观察到稍高的转录水平，而淋巴组织和骨骼肌中的表达水平可忽略不计。IL-11最初在骨髓基质细胞培养物中被鉴定出来，在造血器官（如骨髓、脾脏和胸腺）中也检测到其mRNA。在正常条件下，由于丰度低和分泌快速，通常检测不到IL-11蛋白水平，但在刺激下会急剧上升，表明其作为应激反应细胞因子的作用。尽管体内IL-11的确切细胞来源仍不清楚，但受损的上皮细胞和成纤维细胞被认为是肺内重要的生产者。

IL-11受体α（IL-11Rα）以低基础水平广泛分布，在基质和间质细胞（包括成纤维细胞和平滑肌细胞）中显著表达，在上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞中表达程度较低。这种广泛的IL11RA转录模式反映了gp130共受体的普遍存在，它与IL-11Rα配对介导IL-11信号传导。在肺中，IL-11Rα主要在成纤维细胞、气道上皮细胞、肺泡2型（AT2）细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞中表达，便于它们在诱导后对IL-11作出反应。

病理条件显著增强IL-11表达。在肺纤维化中，活化的成纤维细胞和受损的上皮细胞，特别是异常的基底样和过渡性肺泡细胞，是IL-11的主要来源。在严重哮喘中，IL-11主要在支气管上皮细胞和嗜酸性粒细胞中升高。在血管重塑疾病（如肺动脉高压（PAH））中，IL-11和IL-11Rα在肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞中高表达，其水平与疾病严重程度密切相关。多种刺激可触发IL-11产生。转化生长因子-β1（TGF-β1）是一个强效诱导剂，特别是在纤维化过程中的成纤维细胞和上皮细胞中。IL-1β在炎症环境（如类风湿性关节炎）中强烈刺激IL-11。Th2细胞因子，特别是IL-13和较小程度的IL-4，在过敏性炎症中显著诱导IL-11表达。相比之下，Th17细胞因子（如IL-17）有条件地诱导IL-11表达，特别是在疾病特定环境下（如严重哮喘）。

3.2. IL-11表达的调控

IL-11的表达和信号传导在多个水平上受到调控，包括转录、转录后修饰和受体加工，确保精确的生物学反应并防止由于过度IL-11活性导致的病理信号传导。

在转录水平上，IL-11表达由特定的转录因子驱动，这些因子整合来自炎症和纤维化通路的信号。IL11启动子包含AP-1转录因子（如c-Jun、Fra-1）、由TGF-β信号激活的SMAD蛋白以及谱系特异性因子（如Runx2）的结合位点。TGF-β通过SMAD依赖与AP-1家族成员的合作强力诱导IL-11；例如，在转移性前列腺癌细胞中，Runx2与SMAD3和AP-1组分形成复合物，显著上调IL-11转录。类似地，促炎细胞因子（如IL-1β和TNF-α）通过AP-1介导的启动子激活增强IL-11产生，证明了炎症和纤维化信号在转录水平上的汇聚。缺氧条件也通过稳定HIF-1α升高IL-11表达，进一步与AP-1合作驱动IL11转录，将IL-11表达紧密连接到肿瘤和发炎组织特征性的细胞应激环境。因此，多个上游信号通过关键转录因子汇聚，以紧密控制IL-11在不同细胞环境中的转录。

在转录后水平上，IL-11 mRNA通过调节mRNA稳定性和翻译的机制进行微调。IL11 mRNA在其3'非翻译区（3'UTR）含有AU富集元件（AREs），便于RNA结合蛋白（如Regnase-1和tristetraprolin）降解，这些是细胞因子mRNA周转的关键调节因子。相反，某些非编码RNA在特定条件下稳定IL-11 mRNA。长链非编码RNA lncRNA-ATB，由TGF-β信号上调，直接结合IL11 mRNA，稳定它并增强侵袭性癌细胞中的IL-11分泌，从而增强肿瘤侵袭和转移。此外，特定的microRNA（包括miR-204、miR-211和miR-379）通过直接结合IL11 3'UTR负调控IL-11表达，促进mRNA降解或翻译抑制。例如，在乳腺癌化疗耐药模型中，强制表达miR-30c显著降低了IL-11水平，强调了miRNA介导的转录后调控作为IL-11生产的关键检查点。ALKBH5，一种RNA N6-甲基腺苷（m6A）去甲基化酶，在高血压应激下特异性地从IL-11 mRNA中移除m6A，增加其稳定性，从而促进巨噬细胞向肌成纤维细胞转变和心脏纤维化。这些复杂的转录后机制协同决定了IL-11在不同病理条件下的可用性和生物学功能。

受体可用性是IL-11信号传导的另一个关键调控检查点，受选择性剪接和IL-11Rα的蛋白水解脱落控制。IL11RA基因的选择性剪接产生可溶性IL-11Rα（sIL-11Rα），其保留配体结合能力，便于在缺乏膜结合IL-11Rα的gp130表达细胞中进行IL-11反式信号传导。此外，蛋白酶（如RHBDL2）切割膜结合IL-11Rα，释放可溶性受体形式，扩增IL-11在不同细胞环境中的信号传导潜力。例如，在炎症或纤维化条件下升高的sIL-11Rα水平可以将IL-11活性扩展到局部微环境之外，从而加剧纤维化或肿瘤生长等病理过程。因此，受体水平的调控通过 decoy 受体形式限制信号传导或通过可溶性受体增强全身IL-11反应性，显著扩展了IL-11信号传导的范围。

4. IL-11在肺部炎症和纤维化中的作用：驱动病理进展的机制

4.1. IL-11在急性肺损伤和早期炎症反应中的作用

响应急性肺损伤（如高氧、细菌性肺炎或病毒感染），IL-11迅速被诱导——主要由肺泡上皮和内皮细胞产生。与在急性损伤期间激增的典型早期反应细胞因子（如TNFα、IL-1β）不同，IL-11通常在肺中存在显著的基础水平，并且在急性损伤时表现出相对温和的诱导。例如，在急性大肠杆菌肺炎的小鼠模型中，IL-11 mRNA和蛋白仅随感染略有增加，表明其功能是构成性“预备”介质而非快速诱导介质。相应地，在该模型中中和IL-11信号对细菌清除影响最小，但导致中性粒细胞招募减少的同时肺泡水肿恶化。这一发现暗示基础IL-11通过保持肺泡屏障完整性和防止过度中性粒细胞损伤在急性炎症中发挥保护作用。与此一致的是，在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和内毒素诱导的肺损伤中，外源性IL-11治疗被证明可减轻高氧诱导的DNA损伤、血管渗漏并减轻IgG免疫复合物介导的急性肺损伤，进一步支持IL-11在限制急性炎症损伤中的作用。

机制上，IL-11在急性肺损伤中似乎作为抗炎和细胞保护因子发挥作用。在人肺内皮细胞中，IL-11通过维持线粒体膜完整性和上调抗凋亡Bcl-2家族蛋白来限制H₂O₂诱导的氧化损伤，这种效应依赖于完整的STAT3和ERK通路。类似地，在新生儿高氧肺损伤模型中，IL-11转基因过表达抑制caspase-3激活和DNA fragmentation，减少血管通透性，并在 otherwise 致死性氧气环境中显著延长生存期。这些研究强调了IL-11的能力——在急性、短暂暴露下——减轻氧化组织损伤、肺泡蛋白泄漏、DNA fragmentation 和促炎细胞因子释放（TNFα、IL-1β），从而减轻急性损伤。除了经典的JAK–STAT3和ERK通路，IL-11还通过染色质修饰剂调节上皮对感染的反应。在大肠杆菌或肺炎球菌肺炎的小鼠模型中，上皮IL-11表达通过组蛋白去甲基酶KDM6B表观遗传控制，KDM6B去除抑制性染色质标记并允许NF-κB p65在IL11启动子上的结合。这种染色质重塑允许IL-11生产，即使在没有经典RelA信号的情况下，也有助于上皮存活和 containment of otherwise 侵入性细菌菌株。因此，在急性肺部炎症中，IL-11作为环境依赖的免疫调节剂：它抑制过度炎症损伤，同时允许必要的免疫防御。

4.2. IL-11驱动的慢性气道炎症及向纤维化的转变

在慢性炎症性气道疾病中，特别是哮喘和COPD，IL-11扮演着关键的双重角色：它早期调节炎症，但当信号持续时又驱动结构重塑走向纤维化。严重哮喘的临床观察显示，IL-11显著上调，主要定位在气道上皮细胞和浸润的嗜酸性粒细胞中，与疾病严重程度密切相关，并与肺功能参数（如FEV₁）负相关。使用小鼠模型的实验研究进一步说明了IL-11的微妙作用：气道中转基因IL-11过表达减少了急性过敏性炎症反应，其特征是嗜酸性粒细胞浸润减少、Th2细胞因子产生（包括IL-4、IL-5、IL-13）降低和黏液分泌减少。然而，矛盾的是，在同一模型中，持续的IL-11信号传导驱动了持续的气道结构重塑，表现为上皮下纤维化、平滑肌肥大、杯状细胞增生和显著的细胞外基质沉积，主要是I型和III型胶原。这些观察结果强调了该细胞因子的双重功能性：IL-11最初作为急性过敏反应的炎症限制“刹车”，但随着时间的推移，它成为有效的促纤维化“加速器”，促进气道的慢性重塑。

机制上，IL-11通过多个汇聚通路增强慢性气道重塑，涉及上皮-间质转化（EMT）和成纤维细胞向肌成纤维细胞分化。特别值得注意的是，IL-11通过ERK/MAPK依赖性信号传导驱动肺成纤维细胞向促纤维化表型激活，独立于经典的SMAD介导的TGF-β通路。然而，IL-11与TGF-β信号密切相交，其中TGF-β诱导成纤维细胞分泌IL-11，随后加强和放大纤维化激活。这些相互