HLA-B*35表达增加基于PTCy的造血细胞移植后CMV病毒血症及临床显著感染风险的研究

本研究揭示HLA-B*35等位基因表达是异基因造血细胞移植（HCT）后巨细胞病毒（CMV）感染的新型免疫遗传风险因子。通过单中心回顾性分析发现，该基因型使CMV病毒血症和临床显著感染（CS-CMVi）风险显著提升（HR=2.81），为高危患者的精准防控提供了分子标志物。

　　

结构化摘要

引言

HLA-B35表达既往被证实与病毒感染的免疫控制受损相关，其中一项研究显示该等位基因限制的CMVpp65细胞毒性T细胞（CTLs）对巨细胞病毒（CMV）的控制能力下降。我们假设HLA-B35表达可能是基于环磷酰胺（PTCy）的造血细胞移植（HCT）后CMV感染的风险因素。

方法

本单中心回顾性研究纳入了2015年2月至2022年2月期间接受PTCy移植物抗宿主病（GVHD）预防方案、存在CMV再激活风险（受体阳性R+和/或供体阳性D+）的连续成年患者。评估指标包括CMV病毒血症和临床显著CMV感染（CS-CMVi）。2017年后对CMV血清阳性受体采用来特莫韦预防至移植后第100天。采用Fine-Gray亚分布风险模型分析CS-CMVi和CMV病毒血症的相关风险因素，并将疾病复发、再次移植或死亡作为竞争风险。

结果

CS-CMVi的1年累积发生率为29.9%（95%置信区间23.8-36.1%），来特莫韦应用后时代显著下降（52.3% vs. 24.0%；p≤0.001）。多变量分析显示，受体CMV血清阳性和HLA-B*35表达与CS-CMVi风险增加显著相关（风险比HR分别为5.57（95% CI 2.14–14.5, p<0.001）和2.81（95% CI 1.1–7.2, p=0.03）），与CMV病毒血症风险也显著相关（HR分别为4.87（95% CI 2.35–10.1, p<0.001）和2.28（95% CI 1.15–4.55, p=0.02））。

讨论

本研究发现HLA-B35表达与CMV病毒血症和CS-CMVi风险增加相关，提示携带HLA-B35的靶细胞可能存在CMV抗原呈递缺陷。该基因型可作为新型免疫遗传标志物，用于识别移植后CMV感染高风险患者并指导临床管理。未来需进一步阐明其机制并探索临床应用价值。

引言

巨细胞病毒（CMV）再激活可见于60-70%的CMV血清阳性异基因造血细胞移植（HCT）受体（未采取预防措施时），其通过直接引起CMV终末器官疾病或间接导致继发细菌/真菌感染，显著增加发病率和死亡率。尽管来特莫韦在移植后100天内广泛用于预防，CMV感染（包括终末器官疾病）仍持续影响患者。此外，移植物抗宿主病（GVHD）新型预防方案如移植后环磷酰胺（PTCy）正广泛应用于各类型供体，但可能通过降低T细胞受体（TCR） repertoire多样性增加CMV感染风险。

在来特莫韦和PTCy时代，识别CMV再激活和临床显著感染的新风险因素有助于制定靶向防治策略。虽然HCT受体CMV血清阳性是移植后CMV感染和终末器官疾病的最主要风险因素已被公认，但其他宿主免疫遗传因素尚未明确。尤其人类白细胞抗原（HLA）I类分子在病毒免疫控制中起关键作用。特定位点HLA-B35与多种病毒感染的不良结局相关，包括HIV-1/2快速进展及肾移植受者持续BK多瘤病毒DNA血症风险增加。虽然机制未完全明确，但推测HLA-B35可能影响表位特异性CD8 T细胞应答和/或NK细胞功能。最近Hasan团队的研究显示HLA-B35等位基因限制的CMVpp65细胞毒性T细胞（CTLs）对CMV控制能力受损，表明该HLA位点可能是经PTCy体内T细胞清除的移植后临床CMV感染的重要风险因素。因此我们旨在基于大型PTCy-HCT队列评估CMV再激活和临床显著感染的风险因素（包括HLA-B35）。