通过靶向突变构建Fc惰性猫IgG1：在抗PD-1抗体开发中的应用与突破

本研究创新性地通过定点突变技术改造猫源IgG1抗体的Fc片段，成功获得保留抗原结合能力但消除FcγRs（CD64/CD32/CD16）和补体C1q结合的抗体变体。该工程化抗体在阻断PD-1/PD-L1信号通路、恢复淋巴细胞IFN-γ产生的同时，避免了效应T细胞被清除的风险，为猫肿瘤免疫治疗（ICI）提供了新型安全制剂。

　　

Highlight

我们通过在猫IgG₁恒定区引入氨基酸置换，成功削弱了其与Fc受体（FcγRs）和补体C1q的结合能力。突变体抗体在保持FcRn结合（维持抗体半衰期）的同时，完全消除了与CD64、CD32、CD16的结合活性，并显著降低C1q结合能力。功能实验表明，突变抗体仍能有效阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复受抑制淋巴细胞产生IFN-γ的能力。

Discussion

本研究首次证明通过对猫IgG₁恒定区进行靶向修饰，可成功获得保留抗原识别功能但消除FcγRs和补体介导细胞毒性（如ADCC、ADCP和CDC）的抗体变体。基于人类研究中已报道的突变位点（如L234A/L235A/P329G），我们构建的猫IgG₁-M2（M120A/L121A/P215G/S126A）和IgG₁-M3突变体显著降低了与FcγRs和C1q的相互作用，同时维持了与FcRn的结合活性。这类"Fc惰性"抗体为猫科动物肿瘤免疫治疗提供了安全有效的新策略，未来可应用于抗PD-1抗体疗法而无需担忧效应T细胞被清除的风险。

Conclusion

我们开发的Fc变体在保持可变区结构完整性和FcRn结合能力的同时，有效消除了与FcγRs和C1q的结合。后续研究将聚焦于安全性评价，最终目标是建立用于肿瘤治疗的抗猫PD-1抗体疗法。