综述：靶向磷酸肌醇3-激酶（PI3K）和组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）的双重癌症治疗策略

本综述系统探讨了同时靶向磷酸肌醇3-激酶（PI3K）和组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）在癌症治疗中的协同作用机制。文章详细解析了PI3K/AKT/mTOR信号通路与HDAC6的生物学功能，介绍了双重抑制剂的设计策略与药理特性，并对联合免疫检查点抑制剂等前沿方向进行了展望，为开发新型抗癌疗法提供了重要参考。

　　

Phosphoinositide 3-Kinase PI3K

PI3K酶家族在维持细胞稳态中起核心作用，通过调控生长、存活、代谢和分化等细胞过程参与多种生理病理状态。该类酶通过磷酸化细胞膜中磷酸肌醇肌醇环的3′位点发挥作用，其中I类PI3K是PI3K/AKT/mTOR通路的主要参与亚型。该通路的异常激活与肿瘤发生密切相关，使其成为抗癌药物开发的关键靶点。

Histone deacetylase 6 (HDAC 6)

组蛋白乙酰化作为重要的表观遗传机制，在癌症发生中发挥关键作用。该过程由组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）共同调控。HDAC6作为IIb类去乙酰化酶，具有独特的结构特征和生物学功能，主要定位于细胞质，通过调控α-微管蛋白、HSP90等底物参与细胞运动、蛋白降解和应激反应等过程。其在多种癌症中的过表达与肿瘤增殖、迁移和存活密切相关。

Cross-talk between HDACs and the PI3K/Akt pathway

研究表明HDACs与PI3K/Akt信号通路存在复杂的交叉对话机制。HDACs可通过去乙酰化作用调控PI3K/Akt通路中的多个关键蛋白：PTEN作为该通路的负调控因子，其去乙酰化会导致活性抑制；PI3K p110α亚基的去乙酰化可增强其膜定位和活性；而AKT的去乙酰化则直接影响其激酶活性。这种多层次调控网络为双重靶向治疗提供了理论基础。

Inhibition of PI3K

早期开发的泛PI3K抑制剂可同时抑制所有I类亚型（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ），但由于脱靶毒性问题，至今尚无泛抑制剂获得临床批准。目前研发重点转向亚型选择性抑制剂，如针对PI3Kα亚型的选择性抑制剂阿培利司（Alpelisib）已获批用于乳腺癌治疗。此外，双重PI3K/mTOR抑制剂通过同时阻断上下游信号节点，展现出更强的通路抑制效果。

Inhibition of HDAC6

第一代HDAC抑制剂为泛抑制剂，包括伏立诺他（Vorinostat）、罗米地辛（Romidepsin）和帕比司他（Panobinostat）等已获批临床使用，但其非选择性导致严重不良反应。选择性HDAC6抑制剂如雷利司他（Ricolinostat，ACY-1215）和塞利司他（Citarinostat，ACY-241）通过特异性抑制HDAC6，在保持抗肿瘤活性的同时显著降低毒性，目前正处于临床研究阶段。

Dual PI3K/HDAC6 inhibitors

双重靶向抑制剂相比单靶点抑制剂和PROTAC降解剂具有独特优势，包括协同效应增强、毒性降低和剂量需求减少等。CUDC-907作为首个进入临床研究的PI3K/HDAC双重抑制剂，可同时抑制PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和I类HDAC及HDAC6，在多种肿瘤模型中显示出显著活性。其他代表性化合物还包括基于嘌呤、嘧啶、喹唑啉等骨架设计的双重抑制剂，通过合理的分子设计实现协同靶向。

Combination with immune checkpoint inhibitors

研究表明PI3K和HDAC6双重抑制可与免疫检查点抑制剂产生协同抗肿瘤效应。PI3Kδ抑制剂可通过调节调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSCs）增强抗肿瘤免疫，而HDAC6抑制剂则通过增加肿瘤抗原呈递和促进免疫细胞浸润来增强免疫应答。这种联合策略为克服免疫治疗耐药提供了新思路。

Future perspectives

双重靶向策略为治疗多因素疾病特别是癌症提供了新范式。未来研究应重点关注：开发具有最佳平衡活性的双重抑制剂、优化药代动力学特性、探索生物标志物指导的患者分层策略，以及深入理解双重抑制的分子机制。随着更多候选药物进入临床评估，PI3K/HDAC6双重靶向治疗有望为癌症患者提供新的治疗选择。