综述：青少年与年轻成人癌症的基因组学差异：一项全面综述

本综述系统探讨了青少年与年轻成人（AYA，15-39岁）癌症患者的基因组特征，揭示了其与儿童和老年患者（OA）在驱动基因突变、错配修复缺陷（dMMR）、同源重组缺陷（HRD）等关键分子标志上的显著差异。文章强调当前研究存在空白（如甲状腺癌缺乏比较数据），并呼吁采用更全面的测序技术（如WGS、WTS）推动年龄特异性精准肿瘤学发展。

　　

引言

癌症在青少年与年轻成人（Adolescents and Young Adults, AYAs）群体中呈现出独特的生物学特性，其癌种谱既包含典型的儿童肿瘤（如白血病），也包含常见于年长患者的肿瘤类型（如肺癌、结直肠癌），以及该年龄段特有的肿瘤（如睾丸癌、甲状腺癌）。然而，当前的诊断和治疗策略并未针对AYA人群进行量身定制，可能忽略了其年龄特异性的分子特征。本综述旨在深入探讨AYAs与儿童和老年患者（Older Adults, OAs）在癌症基因组学上的差异，重点关注癌症驱动基因的变化趋势，并指出当前限制我们理解AYA癌症生物学的知识空白。

方法

本研究通过半系统性的PubMed检索（时间跨度为2023年12月7日至2025年9月1日），筛选出关注AYA癌症患者分子改变的研究，重点聚焦于遗传和基因组变化。经过两位独立评审员的筛选，最终纳入了104项原始研究和38篇综述进行全文分析和讨论。

结直肠癌

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）在AYA人群中常被称为早发性结直肠癌（Early-Onset Colorectal Cancer, EOCRC），是本综述中研究最多的癌种之一，共纳入21项比较研究。AYA患者更常表现为晚期（III-IV期）和左半结肠癌，特别是远端结肠和直肠癌。

关键基因组差异主要体现在错配修复功能状态上。错配修复缺陷（Mismatch Repair Deficient, dMMR）的结直肠癌在AYA中更为常见。其中，约18%与林奇综合征相关，这一比例远高于OAs。与林奇综合征相关的致病性胚系变异，如MLH1和MSH2突变，在AYA中发生率更高，且在25岁以下患者中尤为显著。

在dMMR肿瘤中，AYAs相比OAs具有更高的KRAS（49.4% vs. 24.1%）和APC（70.1% vs. 34.4%）突变率，而BRAF V600E突变则极为罕见（0–5% vs. 36–49%）。在错配修复功能正常（pMMR）的肿瘤中，AYAs的KRAS突变率显著低于OAs（45.6% vs. 52.4%），APC突变也更少见，但TP53、SOX9、POLE-exo突变和β-catenin激活则更为常见。

此外，一些分子特征（如DNA损伤修复、PI3K/AKT、Wnt通路和细胞周期调控相关基因的改变）在AYA中是不同的，且与MMR状态无关。全基因组测序（WGS）研究还发现，AYAs的时钟样突变签名（如SBS1, SBS5, ID1）和氧化损伤签名（SBS18）的突变负荷较低，而SBS93签名则与年轻年龄显著相关。

乳腺癌

乳腺癌是女性AYAs中最常见的恶性肿瘤。AYAs更常被诊断出侵袭性更强的HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC），而激素受体（HR）阳性亚型则较少见。亚型分布也因种族而异，TNBC在黑人AYAs中更常见，而HR阳性癌在亚裔和西班牙裔AYAs中更常见。

across all subtypes, AYAs exhibit a higher frequency of BRCA1, TP53, and GATA3 alterations compared to OAs。在转移性疾病中，AYAs的循环肿瘤DNA中更常出现FGFR1和CCND2突变。相比之下，PIK3CA、CDH1、KMT2C和MAP3K1突变在AYAs中较少见，肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤突变负载（TML）也较低。AYA乳腺癌在细胞生长、分化和DNA修复相关通路上存在更多改变，包括C-KIT、RANK配体和乳腺干细胞祖细胞相关基因集的上调。

在HR阳性、HER2阴性乳腺癌中，AYAs表现出更高的拷贝数变异（包括FGF基因）和同源重组缺陷（HRD）签名富集。尽管PIK3CA突变在AYA中较少见，但其与拷贝数变异共存的不良预后组合在AYAs中更为常见（31% vs. 15%）。

在三阴性乳腺癌（TNBC）中，AYAs有更高的BRCA1启动子超甲基化率和HRD签名，但同时有更多APOBEC相关的颠换和更少的dMMR签名。KMT2C突变在AYA TNBC中显著更少见（1% vs. 26%）。

胚系突变方面，BRCA1/2和TP53的致病性胚系变异在AYA乳腺癌中广泛认为更为常见，尤其是在30岁以下且具有家族史或德系犹太人血统的患者中。

肺癌

肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），在AYA中的基因组研究较为充分，但多数研究聚焦于亚洲人群。研究使用的“年轻”定义差异很大，一些研究甚至提出基于基因组特征（如可靶向变异比例在45或50岁后下降）来定义年龄分界点。

AYAs更常被诊断为腺癌。其基因组特征与吸烟和环境暴露（如家庭污染物）的差异有关，例如，KRAS和BRAF非V600E突变与吸烟相关，而EGFR突变则与家庭污染物暴露相关。

关键差异体现在可靶向的驱动基因上。ALK重排在AYAs中的发生率远高于OAs（7–41% vs. 1–6%），在晚期疾病、女性和从不吸烟的AYAs中尤为常见。EML4-ALK融合在亚洲AYA人群中很普遍。

EGFR突变在AYAs中也相对更常见（22.6–61.3% vs. 13–32.7%），尤其是外显子19缺失，而外显子20插入和L858R（外显子21）突变则较少见。

相比之下，近半数研究报告AYAs中KRAS突变更少，这很可能反映了AYA队列中吸烟率较低。BRAF突变（外显子11-15）则随年龄增长有轻微增加。

其他变异包括：ERBB2（HER2）突变在AYAs，特别是在三野生型（EGFR/KRAS/ALK-野生型）癌症中更常见；TP53突变率在AYAs中通常更高，且常与EGFR共突变；ROS1和RET重排也在AYAs中更普遍；MET扩增在30-40岁的AYAs中比OAs更常见。

重要的是，AYAs比OAs更常携带已获批靶向治疗的可行动生物标志物（80.5% vs. 58.8%），尽管这些标志物在有吸烟史的AYAs中较少见。

头颈癌

头颈癌（H&N）的研究主要集中在鳞状细胞癌（SCC），特别是口腔舌SCC，这与年轻年龄密切相关。

与OAs相比，AYA头颈癌总体而言与烟草或酒精使用的关联更小，与人乳头瘤病毒（HPV）的关联也更少。其肿瘤突变负荷（TMB）更低，基因组畸变数量随年龄和烟草暴露而增加。

有趣的是，在烟草暴露水平相似的情况下，AYAs中与吸烟相关的特征（如TP53错义突变）也比OAs更少见或缺失，提示了替代性致癌通路的参与。尽管AYA口腔SCC的总TP53突变频率低于OAs（45.2% vs. 63.2%），但截短TP53突变似乎略更频繁。在口腔舌SCC中，p53核稳定化在AYAs中也更常见，提示潜在的遗传易感性和更差的预后。

与OAs的经典口腔SCC模式相反，CDKN2A/B缺失在AYAs中较少见，尤其是在非吸烟者中。一些研究注意到，即使在调整了酒精使用后，AYAs中EGFR扩增率也显著更高。MET拷贝数增益、TERT启动子突变在AYAs中更常见，而PIK3CA和NOTCH1突变则较少见。

中枢神经系统肿瘤

中枢神经系统（CNS）肿瘤在AYAs中呈现出独特的分子、临床和治疗特征，表明其构成了一个不同于儿童和成人胶质瘤的独特群体。

根据2021年世界卫生组织（WHO CNS5）分类，弥漫性胶质瘤分为成人型和儿童型。AYAs横跨这两类，但成人型弥漫性胶质瘤是其最常见亚型。

成人型胶质瘤的关键差异在于IDH突变。IDH突变在年轻AYAs（15-20岁）中罕见，但总体而言，其在AYAs中的突变率高于儿童和OAs，提示其在AYA胶质瘤中起主要作用。非经典IDH突变（包括IDH2）在AYAs中也更常见。由于IDH几乎总是与TP53和ATRX共突变，这些突变在AYAs中也更富集。此外，IDH突变胶质瘤中ALK突变 prevalence 更高，而SETD2、ATM和PRKDC突变则较少见。

儿童型胶质瘤约占AYAs新诊断胶质瘤的三分之一。儿童型弥漫低级别胶质瘤（pLGG）通常由单一的RAS/MAPK通路突变或FGFR改变驱动。儿童型弥漫高级别胶质瘤（pHGG）在AYAs中比在儿童中更普遍（21% vs. 14%）。组蛋白突变（如H3 G34突变和H3 K27改变）的儿科型胶质瘤在年轻AYAs（15-25岁）中最普遍，其中H3 G34突变是AYAs中最特异的亚型，而H3 K27改变是最常见的亚型。

在所有高级别胶质瘤中，错配修复缺陷（dMMR）在AYAs（4-6%）中比在儿童（12-39%）中更少见。对于胶质母细胞瘤（IDH野生型），dMMR在AYAs（12.5%）中比在OAs（<2.6%）中更常见。值得注意的是，儿童和AYAs中的几乎所有dMMR胶质瘤都是由MMR基因的致病性胚系突变引起的。在复发的AYA dMMR胶质瘤中，替莫唑胺（TMZ）签名比OAs更常见。

软组织肉瘤

软组织肉瘤（STS）在AYAs中高度相关，包含70多种组织学亚型。其亚型分布随年龄而变化。

在横纹肌肉瘤（RMS）中，一项研究未发现AYAs和儿童在预后相关的CINSARC签名上存在年龄特异性差异。然而，体细胞TP53突变频率似乎随年龄增长而增加，这可能导致了AYAs比儿童更差的预后。

总体而言，除亚型定义性的融合基因外，尚未发现一致的年龄特异性基因组改变。虽然转录组和蛋白质组差异可能提示生物学变异，但这些目前尚未与可行动的治疗策略相关联。

其他癌症

在急性髓系白血病（AML）中，AYAs的IDH1/2突变率高于儿科患者但低于OAs，而FLT3突变似乎与年龄无关。

在原发性中枢神经系统淋巴瘤中，NF-κB通路相关突变在AYAs中比在儿科患者中更常见。

在肝细胞癌（HCC）中，AYAs比OAs具有更少的CTNNB1突变和PI3K/Akt/mTOR通路改变，但更多的EP300突变和FGFR2融合。

在胃肠道间质瘤（GIST）中，AYAs的KIT和PDGFRA突变频率低于OAs，与儿科GIST模式相似。SDH突变在年轻患者中更常见。

在甲状腺乳头状癌中，RET融合率随年龄增长而下降，而BRAF V600E和TERT启动子突变在AYAs中比在OAs中更不常见。

在黑色素瘤中，30岁以下患者的紫外线（UV）辐射相关签名更少，突变谱更集中于BRAF V600E、PTEN、CDKN2A和TP53。

在高级别浆液性卵巢癌中，AYAs表现出更高频率的HRD签名、SMARCA4和TERT启动子突变，以及更低的TMB和更少的TP53突变。

泛癌分析

三项进行泛癌比较的研究发现，AYAs中最常突变的基因（TP53、KRAS、APC）与OAs相同。然而，显著的差异依然存在。例如，BRCA1突变在AYAs中明显更常见（5.5% vs. 1.6%）。此外，AYA超突变肿瘤中dMMR、HRD和POLE/D超突变签名的更高 prevalence 支持了AYA癌症主要由内源性致突变过程和强驱动基因驱动，而非环境暴露积累的观点。虽然吸烟签名在AYAs中总体较少见，但在肺癌以外的癌症中也有观察到。

总体而言，AYAs的TMB更低（在19种癌症类型中的16种里低1.7倍），基因组不稳定性也更少（在19种癌症类型中的8种里）。较低的TMB与对免疫治疗的反应较差相关。表观调控相关基因的突变率在AYAs中更高。组蛋白突变在OAs中更常见，与年龄相关的突变积累一致，但CNS肿瘤除外，其组蛋白突变随年龄增长而减少。

讨论与未来方向

本综述揭示了AYA基因组学文献中的多个未满足需求：比较研究与AYA癌症发病率之间存在不一致、缺乏年龄分层的基因组数据集，以及AYAs在大型测序联盟和临床试验中的代表性不足。

未来，更广泛和系统进行的基因组分析对于增进我们对AYA癌症生物学的理解至关重要。综合性的NGS panel被推荐为越来越多适应症的标准分子诊断，而WGS也正变得越来越易于AYA患者使用，并越来越多地用于常规癌症诊断。实施此类综合分子策略的未来研究，对于识别年龄特异性的致癌机制至关重要。这样做，我们或许可以超越固定的AYA定义，转向一种更具生物学意义的癌症年龄分层方式，最终帮助确保AYA患者获得与其独特肿瘤生物学相匹配的治疗。