Auranofin通过调控TXNRD1相关铁死亡增强胰腺导管腺癌对吉西他滨的敏感性

本研究揭示TXNRD1通过P65/SLC7A11通路调控铁死亡（ferroptosis）影响PDAC吉西他滨（gemcitabine）耐药的新机制，证实金诺芬（auranofin）可通过抑制TXNRD1增强化疗敏感性，为克服PDAC耐药提供了新靶点和联合治疗策略。

　　

Highlight

转录组测序揭示第五代吉西他滨耐药PDX模型中铁离子代谢变异

我们使用三位不同患者的组织建立了小鼠PDX模型，并分别用PBS或吉西他滨处理。对第五代PDX耐药组和PBS对照组进行转录组测序并分析其病理特征（图1A）。基因本体分析发现某些致癌通路存在变异，包括"Hippo信号通路"。此外，多个铁离子代谢相关信号如"铁离子入胞"和"铁离子稳态"也发生显著改变（图1B）。这些发现表明铁代谢紊乱可能与吉西他滨耐药性发展相关。

讨论

随着精准医学和个体化监测的进步，传统方法越来越难以对PDAC患者进行详细预后评估，这凸显了对更有效、更准确预后生物标志物的迫切需求。失调的铁离子代谢和铁死亡（ferroptosis）能诱导肿瘤死亡，这一领域正受到越来越多关注。例如，Chen等人阐明了PDAC中铁死亡抵抗的分子机制，为靶向治疗提供了新见解。

CRediT作者贡献声明

屈琼丛：初稿撰写

尹晓宇：文稿修订与初稿撰写

马明剑：验证工作

叶靖远：形式化分析

卢思远：数据管理

方德亮：数据管理

刘志德：项目管理与调研

赵子怡：数据管理

朱英琴：方法论与调研

利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突。

伦理批准与参与同意

本研究所用临床样本经中山大学附属第一医院伦理委员会批准[IIT-2021-719]，我们确保所有临床样本研究均遵循相关法规。所有动物实验均获得中山大学附属第一医院授权[2025-071]。

竞争利益声明

作者声明不存在任何竞争利益。

致谢

本研究获以下项目资助：国家科技重大专项慢性非传染性疾病项目（2024ZD0525500/2024ZD0525506）、国家自然科学基金（82072644、82203473、82503416）、中国博士后科学基金（2025M772146）、广东省基础与应用基础研究基金（2024A1515010487、2024A1515010400）及广州市重点临床技术项目（2023P-ZD02）。