TYROBP通过调控CTSZ介导糖酵解重编程与巨噬细胞招募促进胰腺癌转移进程

本研究揭示了TYROBP作为胰腺导管腺癌（PDAC）转移的关键驱动因子，通过SP1转录激活机制上调TYROBP表达，进而与组织蛋白酶Z（CTSZ）形成复合物，激活pAKT-CD44轴并促进CXCL8介导的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）招募，独立于上皮间质转化（EMT）途径加速糖酵解重编程。研究发现黄酮类化合物baicalein可直接靶向TYROBP并抑制肝转移，为PDAC治疗提供了新策略。

　　

Highlight

TYROBP在PDAC中通过CTSZ驱动的代谢重编程与免疫微环境调控发挥核心作用。研究发现其表达受SP1转录因子直接调控，并通过与CTSZ形成功能复合物，激活pAKT-CD44信号轴，同时增强CXCL8介导的巨噬细胞招募，独立于EMT通路促进肿瘤转移。黄酮类化合物baicalein被证实可特异性抑制TYROBP-CTSZ互作，显著降低小鼠模型中肝转移发生率。

Tissue sample collection

2012至2019年间，本研究收集了16例接受PDAC部分胰腺切除术患者的术中标本。所有患者术前均未接受新辅助治疗，且具备完整随访数据。样本中包含4对无转移患者的癌与癌旁组织，以及4对经确诊的淋巴结转移患者的配对样本。

TYROBP levels are increased in PDAC

基于前期研究发现TYROBP过表达与PDAC不良预后相关，本研究对GSE15471数据集进行RNA测序分析，聚焦于PDAC原发灶与癌旁组织的基因表达差异。共识别2098个差异表达基因（DEGs），火山图显示TYROBP为显著上调基因之一（图1A），该结果在GEO数据集GSE15471中得到验证。

Discussion

本研究系统阐明了TYROBP在PDAC中通过代谢重编程与肿瘤微环境（TME）调控促进转移的双重机制（图8）。在胶质瘤模型中，TYROBP依赖的机制介导小胶质细胞对肿瘤细胞的识别与吞噬，而干扰素-γ（IFN-γ）刺激或M1极化可增强该过程。本研究首次在PDAC中揭示TYROBP通过调控CTSZ驱动糖酵解与免疫细胞招募的独特通路，为靶向治疗提供新视角。

Conclusions

TYROBP作为PDAC进展的核心调控因子，同步协调肿瘤细胞迁移能力与免疫微环境重塑。其兼具预后生物标志物和治疗靶点的双重功能，使其成为个性化干预策略（特别是针对转移和免疫抵抗）的重要候选。后续研究应聚焦于TYROBP驱动信号通路的机制解析及其临床转化价值。