综述：BRCA1/2突变、“BRCAness”及PARP抑制剂在黑色素瘤中的综合分析

本综述首次系统探讨了BRCA1/2突变在黑色素瘤中的流行病学特征与分子机制，深入解析了同源重组缺陷（HRD）和“BRCAness”表型的临床意义，并评估了PARP抑制剂（PARPi）单药或联合免疫治疗、烷化剂、MAPK靶向药的临床应用前景，为黑色素瘤精准治疗提供了新视角。

　　

Introduction: The Emerging Relevance of BRCA1/2 Mutations in Melanoma Biology

同源重组（HR）是细胞修复DNA双链断裂（DSBs）的高保真机制，主要发生于细胞周期的S和G2期。除HR外，非同源末端连接（NHEJ）也是DSBs修复的关键路径。BRCA1和BRCA2基因编码的蛋白质在HR通路中发挥核心作用，其突变可能导致基因组不稳定性，进而促进肿瘤发生。

Methods

本研究通过系统检索MEDLINE/PubMed、EMBASE、Scopus和Cochrane Library数据库（截至2025年5月15日），并手动筛选ESMO、ASCO和SMR会议摘要，使用布尔运算符和特定术语（如"BRCA1"、"PARP抑制剂"、"HRD"等）整合相关证据。

General Cancer Risk in BRCA1/2 Mutation Carriers

BRCA1/2突变不仅与乳腺癌和卵巢癌风险显著相关，还增加胰腺癌、前列腺癌和男性乳腺癌的发病风险（见图1）。在黑色素瘤中，BRCA2突变携带者的风险比（RR）为1.44–3.31，表明其与黑色素瘤存在潜在关联。

The Role of BRCA1/2 in DNA Repair and Tumor Genomic Instability

BRCA1/2通过与RAD51、PALB2及范可尼贫血复合物协同作用，维持基因组稳定性（见图2）。其功能缺失会导致同源重组修复（HRR）缺陷，引发DNA损伤积累和染色体异常，促进肿瘤进展。

Diagnostic, Counseling, and Testing Implications

目前BRCA1/2检测主要针对有乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌家族史的人群。尽管黑色素瘤患者常规不推荐检测，但特定临床背景（如Ashkenazi犹太裔或多发癌症家族史）可能需扩展遗传评估。

Therapeutic Rationale: Preclinical Evidence Supporting PARP Inhibition in Melanoma

PARP抑制剂通过“合成致死”机制靶向HR缺陷肿瘤细胞（见图4）。临床前研究表明，PARPi在BRCA突变或具有“BRCAness”表型的黑色素瘤中具有活性，可能增强传统化疗、免疫治疗及MAPK靶向药物的疗效。

Prognostic and Predictive Biomarkers

PARP1过表达与PARPi敏感性相关。其他潜在生物标志物包括BRCA1/2突变状态、HRD评分、RAD51焦点形成及BRCA1启动子甲基化。这些标志物有助于筛选可能受益于PARPi的黑色素瘤患者。

Revisiting the Role of BRCA1/2 in Melanoma

尽管BRCA1/2并非黑色素瘤的经典驱动基因，但广泛基因组测序发现部分患者存在胚系或体细胞BRCA突变。BRCA2突变可能与结节性黑色素瘤和眼部黑色素瘤亚型相关，提示其作为DNA修复缺陷模型的临床价值。

Conclusions

BRCA1/2突变、HRD和BRCAness可能定义一类对PARPi敏感的黑色素瘤亚型。未来需优化生物标志物检测策略，探索PARPi联合治疗方案，并解决耐药性、毒性及医疗资源不平等问题，以推动黑色素瘤精准治疗发展。