肥胖异质性、血清蛋白质组与颈动脉粥样硬化风险的前瞻性关联研究及机制探索

本研究针对肥胖人群心血管疾病风险存在显著异质性的问题，通过前瞻性队列设计探讨了肥胖表型、血清蛋白质组与颈动脉粥样硬化(CAS)发病的关联。研究发现11种MUO相关蛋白的组合评分与CAS风险正相关(HR:1.16)，鉴定出8个预测MHO向MUO转化的蛋白标志物，并揭示PEDF与代谢表型转化存在双向介导作用。该研究为肥胖异质性的分子机制提供了新见解，为CAS的早期干预提供了潜在靶点。

　　

肥胖已成为全球性的健康问题，但有趣的是，并非所有肥胖者都会出现代谢异常或心血管疾病。这种异质性现象使得研究者提出了"代谢健康肥胖"(MHO)和"代谢不健康肥胖"(MUO)的概念。然而，目前基于BMI的肥胖定义忽略了肌肉和脂肪质量的差异，可能导致错误分类偏差。更令人担忧的是，大量MHO个体随时间推移可能转化为MUO状态，但其背后的分子机制仍不清楚。

颈动脉粥样硬化(CAS)作为心血管疾病的主要贡献者，在中国≥30岁成年人中的患病率高达27%，且随年龄增长而增加，造成了沉重的公共卫生负担。近年证据表明，从MHO到MUO的转变与更高的CAS风险相关，但潜在机制尚不明确。蛋白质组学技术为探索肥胖与心血管代谢疾病之间的联系机制提供了新的工具，但先前的研究多受限于横断面设计、主要关注西方人群或有限的候选蛋白集。

为了填补这一知识空白，研究人员在《eBioMedicine》上发表了这项开创性研究，旨在探讨肥胖表型、血清蛋白质组与CAS发病的前瞻性关联，并深入探索其分子机制。

本研究主要采用了以下几种关键技术方法：基于社区的前瞻性队列设计（广州营养与健康研究，GNHS），共纳入3162名40-75岁参与者；使用双能X线吸收测定法(DXA)精确评估体脂百分比(BF%)来定义肥胖表型；采用数据非依赖采集质谱(DIA-MS)技术对三个时间点的6803份血清样本进行413种蛋白质的蛋白质组学分析；运用交叉滞后面板模型分析肥胖表型与蛋白质生物标志物之间的时间关系；通过机器学习模型（LightGBM）评估蛋白质生物标志物对MHO向MUO转化的预测性能；使用结构方程模型(SEM)探索蛋白质生物标志物与代谢表型转化对CAS发病的双向介导效应。

基线特征与研究设计

研究共纳入3162名参与者，中位年龄约60岁，女性占比约68%。经过9年随访，462名(22.5%)参与者出现颈动脉内膜-中层厚度(cIMT)增厚，876名(48.3%)出现颈动脉斑块。研究发现，基于BF%定义的MUO与cIMT增厚风险较高相关(HR:1.27)，而基于BMI定义的MUO则无此关联(HR:0.95)，表明DXA-derived肥胖表型在CAS风险分层中优于BMI-based表型。

肥胖表型蛋白质生物标志物的鉴定

通过广义线性混合模型(GLM)分析，研究人员鉴定出37个MHO-MHNO差异蛋白、53个MUO-MHNO差异蛋白和54个MUO-MHO差异蛋白。其中21种蛋白质在三组比较中 consistently 被鉴定。载脂蛋白F(APOF)、载脂蛋白A-I(APOA1)和性激素结合球蛋白(SHBG) consistently 位于下调前五名，而补体因子H(CFAH)位于上调前五名。基因本体(GO)富集分析表明，MHO相关蛋白涉及炎症和脂质代谢功能障碍，而MUO还表现出固醇稳态和氧化应激的进一步破坏。

值得注意的是，基于BF%的MUO与MHO比较鉴定出54个差异蛋白，而基于BMI的同样比较仅鉴定出9个差异蛋白，进一步证明BF%定义在捕捉肥胖异质性分子特征方面的优越性。

肥胖表型与蛋白质生物标志物的时间关系

交叉滞后面板模型揭示了肥胖表型对蛋白质生物标志物的时间影响：22个MHO-MHNO蛋白、44个MUO-MHNO蛋白和11个MUO-MHO蛋白受到基线肥胖表型的显著影响。特别重要的是，研究发现8个蛋白质生物标志物与MHO向MUO转化前瞻性相关：APOF、SHBG、色素上皮衍生因子(PEDF)、谷胱甘肽过氧化物酶3(GPX3)、凝溶胶蛋白(GELS)、锌指蛋白Rlf(RLF)、锌指蛋白879(ZN879)和pleckstrin同源样结构域家族B成员2(PHLB2)。

蛋白质特征与颈动脉粥样硬化发病的前瞻性关联

研究人员构建了三种蛋白质风险评分(ProRS)，发现基线ProRS与cIMT增厚发病呈正相关：MHO-MHNO ProRS的HR为1.21，MUO-MHNO ProRS的HR为1.24，MUO-MHO ProRS的HR为1.16。在个体蛋白质水平，14种蛋白质与cIMT增厚风险显著相关，5种与斑块风险相关。

蛋白质生物标志物与MHO向MUO转化的关联

经过3.2年随访，128名(19.3%)基线为MHO的参与者转化为MUO状态。机器学习分析显示，结合传统风险因素和8个MHO-MUO转化相关蛋白质的组合模型预测性能(AUROC:0.70)显著优于仅含传统因素的模型(AUROC:0.64)。在内部验证队列中，组合模型的AUROC达到0.76，传统模型为0.64。

双向介导分析发现，PEDF与MHO-MUO转化在CAS发病中存在双向介导作用：随访PEDF介导了基线MUO与cIMT增厚关联的36.8%，而MHO-MUO转化介导了基线PEDF与cIMT增厚关联的20.5%。

基因风险评分(GRS)分析显示，PEDF-GRS与MHO-MUO转化风险正相关(OR:1.20)，证实了PEDF在代谢表型转化中的潜在因果作用。

外部验证队列的复制验证

在外部验证队列中，研究人员验证了部分蛋白质生物标志物(如GPX3、PEDF和PHLB2)与肥胖表型的关联，并发现ProRS与cIMT增厚风险显著相关，进一步支持了主要发现的可重复性。

研究结论与讨论部分强调，这项研究首次在中国中老年人群中系统阐述了BF%-based肥胖异质性、血清蛋白质组与CAS风险之间的复杂关系。研究不仅证实了DXA-derived肥胖表型在风险分层中的优越性，还鉴定出一组与肥胖表型相关的蛋白质生物标志物，这些标志物与CAS发病风险显著相关。

特别重要的是，研究发现8个蛋白质生物标志物(APOF、SHBG、PEDF、GPX3、GELS、RLF、ZN879和PHLB2)能够显著改善MHO向MUO转化的预测性能，其中PEDF与代谢表型转化存在双向介导作用，且其遗传风险评分与转化风险正相关，提示了潜在的因果关系。

这些发现为我们理解肥胖异质性的分子机制提供了新见解，揭示了脂质代谢、炎症和氧化应激在其中的关键作用。从转化医学视角，这些蛋白质生物标志物不仅有助于早期识别高风险的MHO个体，还为开发针对性的干预措施提供了潜在靶点。

研究的优势包括使用DXA金标准评估体成分、纵向设计减少时间变化偏倚、内外验证保证结果可靠性。局限性包括代谢健康定义尚无金标准、蛋白质检测数量相对有限、样本主要来自中国南方中老年人等。

总之，这项大规模蛋白质组学研究拓宽了我们对肥胖异质性和CAS机制的理解，为心血管疾病的精准预防和管理提供了重要科学依据。未来需要在更多样化人群中验证这些发现，并深入探索已鉴定蛋白质生物标志物的生物学功能和临床转化价值。