肠道菌群在PM2.5暴露诱发妊娠期糖尿病中的中介作用机制研究

本研究针对PM2.5暴露与妊娠期糖尿病（GDM）关联机制不明的科学问题，通过前瞻性队列研究首次揭示了肠道菌群在PM2.5暴露致GDM发病中的关键中介作用。研究发现孕前3个月至妊娠12周期间PM2.5暴露通过改变Phascolarctobacterium和Bacteroides uniformis等菌群丰度，显著增加GDM风险及血糖异常，为环境污染物致代谢性疾病提供了新的机制解释和干预靶点。

　　

随着我国城市化进程加速，大气细颗粒物（PM_2.5）污染已成为重大公共卫生问题。近年来妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）发病率显著上升，除传统危险因素外，环境污染物暴露的作用日益受到关注。尽管流行病学研究提示产前PM_2.5暴露与GDM风险存在关联，但其生物学机制尚未明确。与此同时，肠道菌群（Gut Microbiota）作为人体"第二基因组"，在代谢调控中发挥关键作用，已有研究显示GDM患者存在菌群失调现象，且空气污染物可能通过改变菌群结构影响宿主代谢。然而，PM_2.5暴露、肠道菌群与GDM三者之间的因果链条仍缺乏直接证据。

为破解这一科学难题，广州医科大学附属妇女儿童医疗中心的研究团队开展了一项设计严谨的前瞻性队列研究，成果发表在环境健康领域权威期刊《Ecotoxicology and Environmental Safety》。研究首次证实了肠道菌群在PM_2.5暴露诱发GDM过程中的中介作用，为环境污染物致代谢性疾病的机制研究提供了新视角。

研究人员采用多学科交叉方法，整合环境暴露评估、微生物组学和临床医学研究手段。基于"妊娠代谢疾病与不良妊娠结局（PMDAPO）"前瞻性队列，研究纳入了1268名孕妇组成主要分析群体（子队列1），其中647名提供合格粪便样本的孕妇构成菌群分析子队列（子队列2）。通过国家空气质量监测站数据评估个体PM_2.5、SO₂和NO₂暴露水平，采用16S rRNA基因测序技术解析粪便菌群结构，运用线性判别分析（LEfSe）识别差异菌群，并通过中介效应模型验证菌群在PM_2.5暴露与GDM关联中的介导作用。

3.1. 参与者特征

研究群体中GDM发生率为18.61%（236/1268），菌群分析子队列中为17.31%（112/647）。与正常孕妇相比，GDM患者年龄更大、孕前体重指数（BMI）更高，两组在妊娠季节、疾病史等方面无显著差异。

3.2. PM_2.5暴露与GDM及血糖稳态的关联

多污染物模型分析显示，妊娠1-12周期间每增加10μg/m³的PM_2.5暴露，GDM风险增加50%（RR=1.50）；孕前3个月至妊娠12周期间暴露使风险增加51%（RR=1.51）。同时，PM_2.5暴露与空腹血糖、1小时和2小时OGTT血糖水平呈正相关，表明PM_2.5暴露不仅增加GDM风险，还导致血糖稳态受损。

3.3. 肠道菌群组成与GDM及血糖稳态的关联

LEfSe分析发现，在GDM患者中Phascolarctobacterium和Bacteroides uniformis等菌种丰度升高，而Lactobacillus和Peptostreptococcaceae等菌群丰度降低。Spearman相关分析显示，空腹血糖水平与Roseburia和Bacteroides呈正相关，与Lachnospiraceae_Ruminococcus和Streptococcus等呈负相关。值得注意的是，s_Bacteroides_uniformis不仅与GDM正相关，还与空腹血糖水平正相关。

3.4. PM_2.5暴露与肠道菌群组成的关联

PM_2.5暴露与多种GDM相关菌群丰度变化显著相关：与s_Bacteroides_uniformis（r=0.08）、g_Phascolarctobacterium（r=0.10）和s_Phascolarctobacterium_unclassified（r=0.10）呈正相关；与Lachnospiraceae_Ruminococcus（r=-0.15）、Streptococcus（r=-0.15）和Dorea（r=-0.11）等有益菌群呈负相关。

3.5. 肠道菌群的中介效应分析

中介模型证实肠道菌群部分介导了PM_2.5暴露对GDM和血糖稳态的影响。具体而言，g_Phascolarctobacterium和s_Bacteroides_uniformis分别介导了PM_2.5对GDM总效应的3.17%和15.87%；而对空腹血糖升高的中介效应中，g_Bacteroides、g_Lachnospiraceae_Ruminococcus、g_Streptococcus、g_Dorea和s_Bacteroides_uniformis分别贡献了3.94%、9.02%、2.14%、5.50%和4.14%。

研究结论部分强调，孕前3个月至妊娠12周是PM_2.5暴露致GDM的关键窗口期，期间PM_2.5暴露通过改变肠道菌群结构，增加GDM发病风险。讨论部分深入剖析了潜在机制：PM_2.5可能通过呼吸道进入循环系统并穿透肠上皮屏障，直接改变菌群组成；富集的Bacteroides uniformis等菌群可能通过增加脂多糖（LPS）产生，激活Toll样受体4（TLR4）炎症通路，诱导胰岛素抵抗；而减少的SCFA产生菌（如Lachnospiraceae_Ruminococcus和Dorea）则削弱了短链脂肪酸的抗炎和代谢保护作用。

该研究的重大意义在于首次在人群层面证实了肠道菌群在环境污染物与GDM关联中的中介作用，为GDM的防治提供了新思路——通过调节肠道菌群可能抵消PM_2.5暴露的负面效应。研究结果对制定公共卫生政策具有重要参考价值，建议孕期女性特别是GDM高危人群应加强PM_2.5暴露防护，为环境污染物相关的代谢性疾病防治提供了微生物靶向干预的新策略。