丙烯酰胺与缩水甘油醚血红蛋白加合物水平与慢性肾脏病的非线性关联：一项基于NHANES的队列研究与分子机制探讨

本研究基于NHANES大数据（2003–2006, 2013–2016），首次揭示丙烯酰胺（AA）及其代谢产物缩水甘油醚（GA）的血红蛋白加合物（HbAA、HbGA）与慢性肾脏病（CKD）患病率呈显著负相关，最高四分位暴露组CKD风险降低22–26%（Ptrend < 0.05）。研究通过限制性立方样条（RCS）发现非线性剂量-反应关系，提示可能存在毒物兴奋效应（Hormesis）。计算毒理学分析进一步识别出TP53、AKT1、BCL2等核心靶点及氧化应激、凋亡等关键通路，为AA肾毒性机制提供新视角。该研究挑战了传统线性毒理学模型，对食品安全风险评估与CKD防控策略具有重要启示。

　　

在全球范围内，慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）已成为威胁公共健康的重大挑战，影响超过8亿人口，其与心血管疾病的高共病率导致巨额医疗负担。除了传统风险因素如高血压和糖尿病，环境污染物暴露逐渐被确认为CKD的重要诱因。其中，丙烯酰胺（Acrylamide, AA）作为一种常见于高温加工食品（如油炸薯片、烘焙咖啡）和烟草烟雾中的有机污染物，已被多项实验研究证实具有神经毒性、遗传毒性和生殖毒性。更值得注意的是，动物实验强烈支持AA可通过氧化应激和炎症通路导致肾损伤，然而这些发现始终缺乏大规模人群研究的验证。

令人困惑的是，近年部分流行病学研究反而报告AA与某些慢性疾病存在“矛盾关联”——即低剂量暴露可能呈现保护效应，这种现象被称为毒物兴奋效应（Hormesis）。为厘清AA及其活性代谢产物缩水甘油醚（Glycidamide, GA）与CKD之间的真实关系，来自福建医科大学附属第一医院泌尿外科的研究团队开展了一项基于美国国家健康与营养调查（NHANES）的大型人群研究，并结合计算毒理学方法深入挖掘其分子机制。该研究最新发表于环境健康领域权威期刊《Ecotoxicology and Environmental Safety》。

研究人员整合NHANES 2003–2006及2013–2016四个周期的数据，纳入10,431名成年参与者，严格排除缺乏AA/GA血红蛋白加合物（HbAA、HbGA）检测值、肾功能指标不全或关键协变量缺失的个体。研究中CKD的定义依据2021年CKD-EPI肌酐公式计算的估算肾小球滤过率（eGFR）＜60 mL/min/1.73 m2或尿白蛋白/肌酐比（UACR）≥30 mg/g。AA和GA暴露通过高效液相色谱法（HPLC）测定其血红蛋白加合物浓度，低于检测限的数值以LOD/√2替代。统计分析采用NHANES复杂抽样权重，通过多因素加权logistic回归模型评估HbAA、HbGA、两者之和（HbAA+HbGA）及比值（HbGA/HbAA）与CKD患病率的关联，并利用限制性立方样条（RCS）分析剂量-反应关系。此外，研究借助ADMETlab 2.0预测AA和GA的毒代动力学参数，通过ChEMBL、CTD和GeneCards数据库筛选AA/GA与CKD的共同靶点，利用STRING和Cytoscape构建蛋白质互作网络（PPI），并进行GO功能与KEGG通路富集分析。分子对接则通过CB-Dock2在线工具完成，验证小分子与核心靶蛋白的结合能力。

研究结果揭示出人意料的现象：CKD组的HbAA和HbGA中位水平显著低于非CKD组（HbAA: 47.6 vs. 51.2 pmol/g Hb; HbGA: 42.7 vs. 46.5 pmol/g Hb）。在调整性别、年龄、婚姻状况、教育水平、吸烟状态、体重指数（BMI）、高血压和糖尿病等多变量后，多因素回归显示最高四分位（Q4）的HbAA（OR = 0.78, 95% CI: 0.59–1.01）、HbGA（OR = 0.74, 95% CI: 0.54–1.01）及HbAA+HbGA（OR = 0.78, 95% CI: 0.58–1.03）均与CKD患病风险呈负相关，且趋势检验具有统计学意义（P_trend < 0.05）。RCS曲线进一步确认了HbAA、HbGA和HbAA+HbGA与CKD之间存在明显的非线性关系，曲线呈“U”型，并在拐点（knee point）后风险下降，暗示可能存在毒物兴奋效应或阈值效应。敏感性分析排除高血压、糖尿病或吸烟者后结果依然稳健。

分子机制方面，研究通过数据库挖掘和网络分析发现AA与CKD有173个共同靶点，GA与CKD有123个。PPI网络识别出AA诱导CKD毒性的六大核心靶点：TP53、AKT1、BCL2、JUN、MAPK3和TNF，这些蛋白均涉及细胞凋亡、炎症反应和氧化应激调控。GO富集分析表明，AA相关靶点显著富集于氧化应激反应、肽激素信号通路、细菌分子识别等生物过程；KEGG通路分析则提示AA可能通过脂质与动脉粥样硬化、癌症通路和神经变性等多途径发挥作用。GA则额外富集于解毒过程、过氧化氢反应及谷胱甘肽代谢通路，与其高反应活性一致。分子对接结果显示AA与上述核心靶蛋白的结合能（Vina Score）均小于0，表明结合过程自发且稳定，为AA直接干预这些靶点提供了结构基础。

研究结论挑战了既往毒理学认知：尽管实验研究一致表明AA具有肾毒性，本研究却在大样本人群中发现AA/GA暴露与CKD患病率负相关。作者提出三种可能解释：一是低剂量AA激活了Nrf2等抗氧化通路，引发适应性保护反应（ hormesis）；二是高暴露群体更年轻、吸烟比例高， demographic confounding 可能掩盖真实效应；三是横断面设计难以规避反向因果——即早期CKD患者可能因代谢改变导致AA累积减少。该研究不仅揭示了AA与CKD之间复杂的非线性关系，还通过计算毒理学手段挖掘出TP53、AKT1、BCL2等潜在关键靶点，为后续机制研究提供新方向。

这项研究的重大意义在于突破“污染有害”的简单线性范式，强调环境毒物健康效应中剂量-反应关系的复杂性。若 hormesis 机制被进一步验证，将直接影响食品安全政策中AA限值的制定原则。研究者呼吁开展纵向队列与实验研究，结合多组学技术深入探讨AA在肾脏疾病中的双重角色，从而为CKD的预防与精准干预提供科学依据。