从筛查到风险评估：新型对羟基苯甲酸酯类似物的产品使用、人体负荷与潜在神经毒性比较研究

本研究针对传统防腐剂对羟基苯甲酸酯（Parabens）因内分泌干扰效应和神经毒性受限后，其结构类似物的健康风险尚不明确的问题，通过高分辨质谱非靶向筛查首次在儿童尿液中鉴定出对羟基苯甲酸酯类似物对羟基苯乙酮（PhAc）。研究发现PhAc在个人护理产品（PCPs）中的添加量和儿童尿液暴露水平均显著高于典型对羟基苯甲酸酯，且体外神经细胞实验证实其即使处于环境相关低剂量（100 nM-1 μM）仍可通过破坏代谢稳态、诱导细胞凋亡等机制产生更强神经毒性。该研究为新型防腐剂替代物的风险评估提供了关键科学依据，对完善化学品监管体系具有重要意义。

　　

随着个人护理产品（PCPs）的广泛使用，防腐剂对羟基苯甲酸酯（Parabens）因其潜在的内分泌干扰效应和神经毒性逐渐受到监管限制。然而，这种限制可能导致制造商转向使用结构类似物作为替代品，这些类似物的健康风险却鲜为人知。在此背景下，上海交通大学的研究团队在《Environment International》发表了一项开创性研究，系统揭示了新型对羟基苯甲酸酯类似物对羟基苯乙酮（PhAc）在产品中的广泛应用、人群暴露水平及其显著的神经毒性风险。

为全面评估新型类似物的风险，研究人员整合了多学科方法：采用超高效液相色谱-轨道阱高分辨质谱（UPLC-Orbitrap-HRMS）进行非靶向筛查；通过2016-2023年华南地区507名5-13岁儿童的纵向生物监测评估暴露趋势；利用体外神经元细胞模型（HT-22细胞系）结合靶向/非靶向代谢组学、细胞活力检测（CCK-8法）、乳酸脱氢酶（LDH）释放测定和细胞凋亡分析（Annexin V-FITC/PI染色）等综合评价毒性效应。

3.1. 儿童尿液中paraben类似物的非靶向筛查

通过分析甲基paraben（MeP）、乙基paraben（EtP）、丙基paraben（PrP）和丁基paraben（BuP）的特征碎片离子（m/z 92.02669, 93.03458, 121.02955, 136.01659），研究团队在儿童尿液中发现并鉴定出新型结构类似物PhAc。该化合物虽具有抗菌抗氧化特性，但并未被欧盟、中国等列入化妆品准用防腐剂清单，暗示其可能被作为"非防腐剂"功能成分广泛使用。

3.2. Paraben类似物的产品使用与人群暴露

对90种婴幼儿和187种成人护理产品的检测显示：PhAc在可涂抹产品（保湿霜、尿布膏等）中的平均含量（0.31%）显著高于MeP（0.12%）、EtP（0.04%）和PrP（0.08%），且在各类产品中占比达54-77%。更令人担忧的是，2016-2023年儿童尿液监测数据显示：PhAc的几何平均浓度从35.20 μg/L升至102.68 μg/L，是个体paraben的1-3个数量级，且检测频率达100%。估算日暴露量相应从1.17 μg/kg·bw/day增至3.42 μg/kg·bw/day。

3.3. Paraben类似物暴露对神经元细胞的代谢干扰效应

通过靶向/非靶向代谢组学分析发现，PhAc暴露（1 nM-100 μM）可显著改变神经元细胞代谢谱，影响的代谢物数量（63-124个）远多于典型parabens。这些差异代谢物主要富集于有机酸及其衍生物、有机氧化合物类别。通路分析显示，PhAc主要干扰能量代谢和氨基酸代谢相关通路，包括丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢，丁酸代谢及三羧酸循环（TCA循环）。具体表现为：丙酮酸和柠檬酸异常积累导致TCA循环阻滞；谷氨酸、γ-氨基丁酸异常蓄积引起兴奋性毒性；谷胱甘肽耗竭导致氧化应激。这些代谢紊乱可能协同破坏细胞膜完整性，最终诱导凋亡。

3.4. PhAc与典型parabens潜在神经毒性效应的比较分析

毒性效应评估呈现明显的非单调剂量-反应关系：低剂量（1-100 nM）PhAc和parabens暴露即可显著增加LDH泄漏率（p<0.01），表明细胞膜完整性受损；高剂量（10-100 μM）暴露则显著降低细胞活力（p<0.01）并诱导细胞形态纤维化。凋亡分析显示，100 nM-100 μM PhAc处理可显著增加早期和晚期凋亡率（p<0.05），其效应强于最常用的MeP。值得注意的是，BuP表现出最显著的神经毒性，但其在产品和尿液中的水平最低。

研究结论表明，PhAc作为一种新型paraben结构类似物，在个人护理产品中的使用量和人群暴露水平均显著高于典型parabens，且通过破坏能量代谢稳态、诱导氧化应激和细胞凋亡等机制产生更强的神经毒性。这种非单调剂量-效应关系挑战了传统风险评估中"高剂量产生更大毒性"的假设，强调了对环境相关低剂量暴露进行专门评估的必要性。

该研究的发现具有重要监管意义：首先，PhAc虽未被列为防腐剂，但作为"双功能添加剂"（抗氧化剂+防腐功能）被广泛使用，暴露水平持续上升，提示当前监管体系存在漏洞；其次，研究结果建议将PhAc列入高风险防腐剂评估清单，呼吁世界卫生组织等机构对其健康风险进行全面评估并设定安全阈值。这项工作不仅为完善个人护理产品安全监管框架提供了科学依据，也警示科研界和监管机构关注具有"跨功能特性"化学品的潜在风险，对未来化学品风险管理策略的制定具有重要指导价值。