综述：靶向细胞衰老促进健康衰老：衰老细胞清除剂和衰老表型调控剂的进展

本综述系统探讨了细胞衰老在衰老及相关疾病中的作用机制，并重点评述了靶向干预策略的最新进展。作者详细阐述了衰老细胞清除剂（Senolytics）和衰老表型调控剂（Senomorphics）的作用机理、代表性化合物及临床前和临床证据，同时讨论了组合疗法、生物标志物验证和临床转化面临的挑战与机遇，为开发促进健康衰老（Healthy Aging）的干预策略提供了重要参考。

　　

引言

细胞衰老是机体衰老和年龄相关疾病发生的关键生物学过程，其定义为细胞在应激或损伤后发生不可逆的细胞周期停滞。尽管衰老最初作为一种保护机制阻止受损细胞增殖，但衰老细胞在组织中的长期积累会导致功能衰退并促进慢性疾病。衰老细胞表现出衰老相关分泌表型（SASP），分泌多种促炎因子、趋化因子和基质金属蛋白酶，进而放大局部炎症并导致组织功能障碍。近年来，以衰老细胞清除剂（Senolytics）和衰老表型调控剂（Senomorphics）为代表的干预策略已成为抗衰老研究的新焦点。

细胞衰老的机制与影响

细胞衰老可由多种内外源性压力触发，包括DNA损伤、氧化应激、端粒缩短和癌基因激活等。其核心分子机制涉及DNA损伤应答（DDR）通路激活、p53-p21和p16^INK4a-Rb信号轴持续活化、端粒功能障碍、线粒体氧化应激以及表观遗传调控改变。值得注意的是，活性氧（ROS）不仅是衰老的诱导因素，还可通过激活NF-κB和p38 MAPK信号通路直接增强SASP的表达，形成炎症与功能障碍的自我强化循环。

衰老在机体中扮演“双刃剑”角色：早期可通过抑制癌变和参与组织修复发挥保护作用；而随着年龄增长，衰老细胞不断累积，其产生的SASP成分导致慢性炎症、组织纤维化和功能丧失，进而推动心血管疾病、神经退行性疾病、骨关节炎、代谢综合征和部分癌症的发展。

衰老细胞清除剂（Senolytics）：精准清除衰老细胞

Senolytics是一类能选择性诱导衰老细胞凋亡的药物。其作用机制主要包括：抑制BCL-2、BCL-XL等抗凋亡蛋白；破坏FOXO4-p53相互作用以激活凋亡程序；抑制热休克蛋白（HSP90、HSP70）功能；调控细胞代谢重编程以及增强自噬流。

常用Senolytics包括：达沙替尼+槲皮素（D+Q）组合，可有效清除脂肪和血管中的衰老细胞；非瑟酮（Fisetin）作为天然黄酮类化合物，在改善组织功能方面显示出良好潜力；Navitoclax（ABT-263）通过靶向BCL-2蛋白家族诱发衰老细胞死亡；FOXO4-DRI肽可干扰FOXO4-p53相互作用。临床前研究表明，这些药物可减轻与年龄相关的功能衰退，延缓多种疾病模型进展。

然而，Senolytics的临床转化仍面临诸多挑战，包括血小板减少等副作用、对非衰老细胞的脱靶效应、药物递送效率低下、长期治疗安全性未知以及个体差异对疗效的影响。间歇性给药策略和新型递药系统（如纳米载体）可能是优化治疗窗口的重要方向。

衰老表型调控剂（Senomorphics）：调控SASP，改善微环境

与Senolytics不同，Senomorphics并不直接杀死衰老细胞，而是通过调制其分泌表型，减轻SASP的有害影响。其作用靶点涵盖：NF-κB炎症通路、JAK/STAT信号、mTOR通路以及表观遗传修饰酶。

常用Senomorphics包括：雷帕霉素（Rapamycin）通过抑制mTORC1减少IL-1α等关键SASP因子的翻译；二甲双胍（Metformin）激活AMPK信号并间接抑制NF-κB活性；白藜芦醇（Resveratrol）激活SIRT1去乙酰化酶，促进线粒体功能；JAK抑制剂（如Ruxolitinib）可降低多种炎症因子水平；NAD⁺补充剂（如NR、NMN）改善细胞能量代谢，延缓衰老进程。

这类药物的优势在于可保留衰老细胞有益的生物学功能（如肿瘤抑制和组织修复），但同样面临生物利用度低、组织特异性应答差异以及长期使用可能干扰免疫监视等风险。

联合治疗策略：协同增效新思路

联合使用Senolytics和Senomorphics可同时实现衰老细胞清除与炎症微环境调节，已在多种疾病模型中显示出协同效应。例如，在肺纤维化模型中，D+Q与雷帕霉素联用可显著改善纤维化评分和肺功能；在神经退行性疾病研究中，非瑟酮与NAD⁺增强剂联用可减少神经炎症并改善认知功能。

目前多项临床试验正在探索联合用药在特发性肺纤维化（IPF）、阿尔茨海默病及肌少症等年龄相关疾病中的疗效和安全性。然而，不同药物最佳配伍比例、给药时机和疗程设计仍需深入探索。

临床转化挑战与未来方向

将衰老靶向治疗推向临床仍存在多个关键瓶颈：其一，缺乏标准化、可定量且无创的衰老生物标志物。p16^INK4a、SA-β-galactosidase及SASP因子（如IL-6）等在组织异质性和疾病语境下变异较大，亟需开发可临床推广的检测手段。其二，许多天然来源的活性成分（如槲皮素、白藜芦醇）存在口服生物利用度低、代谢迅速等问题，需通过纳米制剂、脂质体包裹或前药设计等策略优化递送效率。其三，衰老细胞异质性强，在不同组织、疾病阶段可能呈现截然不同的表型，要求发展个性化治疗策略。其四，现行监管框架尚未将衰老明确列为适应症，这对药物审批路径提出了特殊挑战。

未来研究应着重于：利用多组学技术和人工智能挖掘新型衰老靶点；开发组织特异性递送系统；推动衰老生物标志物的临床验证与标准化；开展大规模前瞻性临床试验评估长期获益-风险比；探索Senolytics、Senomorphics与生活方式干预（如热量限制、运动）相结合的多元策略。

结语

以细胞衰老为靶点的干预策略代表了一种革命性的健康衰老促进手段。通过选择性清除衰老细胞或调制其有害分泌物，这些疗法有望延缓多种年龄相关疾病的进程并提升生命质量。尽管目前在靶点特异性、药物递送、临床生物标志物和长期安全性方面仍存在挑战，但随着基础与临床研究的不断深入，靶向衰老干预有望成为未来老年医学和健康维持的重要组成部分。