中国类风湿关节炎患者流感疫苗接种策略的成本效益与公共卫生影响评估

本综述基于Markov模型，系统评估了中国类风湿关节炎（RA）患者在不同流感疫苗接种覆盖率下的健康效益与经济负担。研究显示，30%覆盖率可避免20.3万例流感感染并节省医疗成本，增量成本效益比（ICER）为1,687美元/QALY，远低于意愿支付阈值。结果表明流感疫苗接种对RA人群具有显著成本效益，建议通过政策干预提升接种覆盖率。

　　

摘要

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）患者相较于普通人群具有更高的流感感染风险，而疫苗接种能有效预防该人群的感染。本研究通过构建静态Markov模型，模拟500万中国RA患者在五年内不同疫苗接种策略（覆盖率为0%、2%、30%、60%和80%）下的健康结局与经济投入。模型量化了避免的流感病例数、死亡数、获得的质量调整生命年（Quality-Adjusted Life Years, QALYs）以及增量成本效益比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER），以确定最优接种策略。研究同时进行确定性及概率敏感性分析以评估模型的不稳定性。

结果显示，与不接种相比，接种覆盖率为2%、30%、60%和80%时，分别增加成本230美元、165美元、96美元和50美元，并额外获得0.006、0.098、0.198和0.064 QALYs。在30%覆盖率下，接种避免了203,199例流感病例，并获得49万额外QALYs。ICER在覆盖率为2%、30%、60%和80%时分别为38,312美元、1,687美元、486美元和190美元，均低于世界卫生组织推荐的意愿支付（Willingness-To-Pay, WTP）阈值（35,218美元/QALY）。所有敏感性分析均支持结果的稳健性。研究表明，对中国RA患者实施流感疫苗接种具有显著成本效益，强烈建议提高该人群的流感疫苗覆盖率。

引言

类风湿关节炎（RA）是一种常见的慢性炎症性疾病，以进行性关节损伤和关节外表现为特征，常导致软骨与骨骼损害及功能残疾。其流行病学表现出明显的地域与性别差异：发达国家患病率最高，其次为印度和南美国家。在中国，RA的年龄标准化发病率为0.28%，患者总数预计达500万。由于激素水平与生殖相关因素的影响，RA发病率存在显著性别差异，女性发病率较男性高1–2倍。

RA患者因免疫失调及使用改善病情抗风湿药（Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDs）而更易发生严重感染，尤其是呼吸道疾病，其死亡率也高于普通人群。美国一项回顾性队列研究显示，RA患者的流感发病率为409.33/10万人年，非RA人群为306.12/10万人年。另一项大型行政数据分析发现，RA患者的流感发病率比（Incidence Rate Ratio, IRR）为1.2（95% CI 1.1–1.4）。此外，美国国家住院样本分析表明，RA流感患者的平均住院费用为46,087美元，非RA患者为42,201美元， attributable difference约为4,000美元。季节性流感对RA患者造成显著的公共卫生负担，既增加临床风险，也推高医疗支出。

接种疫苗是预防流感最有效的方式。世界卫生组织（WHO）及多国指南均建议RA患者每年接种流感疫苗。“健康中国2030”计划也强烈建议流感高风险人群（包括RA患者）在流感季前接种疫苗。然而，RA患者的流感疫苗接种率仍处于较低水平，且国家间差异显著。一项在17个国家开展、涵盖3,920例RA患者的法国研究显示，整体流感疫苗接种覆盖率仅为25.3%（95% CI 23.8–26.5），其中摩洛哥和埃及低至1%，日本高达66.2%。

既往研究通常表明流感疫苗接种在普通人群（如儿童和老年人）中具有成本效益，但针对RA人群的证据仍较为有限。本研究利用静态模型，评估中国RA人群在不同接种策略下的成本效益，以期为公共卫生策略制定提供依据，助力降低RA患者流感相关发病率和死亡率。

方法

模型概述

研究构建了一个五年期的静态Markov模型，模拟不接种以及2%、30%、60%、80%四种覆盖率策略在一个500万人的中国RA假设队列中的实施效果。覆盖率水平的选择参考了中国当前实践及发展中国家与发达国家的典型目标水平。所有个体在模型开始时均为存活状态。模型定义了六种健康状态以捕捉流感严重程度谱，包括：健康状态、无需医疗干预的流感、门诊流感、流感相关住院、残疾及死亡。研究估计了每种策略下的流感发病率、流感相关死亡、直接与间接成本以及QALYs。尽管部分研究报道疫苗具有跨季保护作用，本模型假设既往接种对后续流感风险无残留保护效应。分析采用社会视角进行。

数据来源与参数设置

模型输入参数主要来自已发表文献。流感感染率数据取自韩国一项随机临床试验；RA在男性与女性中的比值比来自中国RA疾病负担系统综述；残疾率依据全球疾病负担2010研究估计，区分性别；RA患者死亡率及门诊流感比例数据来自中国台湾的一项基于人口的队列研究；门诊流感比例另参考日本一项单中心回顾性队列研究。住院致死概率及残疾者死亡率比值来自既有文献。研究假设流感住院患者残疾发生概率为1%，该数据基于专家意见。肿瘤坏死因子抑制剂（Tumor Necrosis Factor Inhibitor, TNFi）治疗RA患者的相关数据亦被提取。

健康效用值（Utility）中，RA状态效用值来自中国城市疾病负担研究；门诊、住院及残疾状态的效用值依据中国一项回顾性EQ-5D-3L电话调查确定；非医疗干预流感造成的效用减损取自中国的一项成本效益研究。假设门诊护理时长与流感病程相同，数据基于中国大陆的一项模型分析；住院护理时长（9.23天，范围7.38–11.08天）来自美国RA流感患者研究。作者通过将相应效用值乘以护理时长占年比例计算住院或门诊期间的QALY损失。死亡所致的QALY损失计算为年龄别剩余生命年乘以RA效用值，并按3%年率折现。中国RA发病平均年龄为45岁，确诊后预期寿命为26.3年。

成本包括直接成本（医疗与非医疗）和间接成本（生产力损失）。直接成本含疫苗采购与接种费用、流感相关疾病的医疗成本；间接成本主要包括患者及照护者的生产力损失。疫苗接种策略成本数据源自中国疾控中心15省份区域免疫数据；门诊与住院直接医疗成本依据中国流感相关经济负担回顾性调查；自我治疗成本取自中国的一项经济评价。间接成本采用人力资本法进行估算，量化每日生产力损失。所有成本数据均根据年度通胀率调整至2022年水平，并转换为美元（1美元=7.3人民币）。

统计分析

成本效益与敏感性分析使用TreeAge Pro 2022完成。基础分析中，不同疫苗接种策略的ICER计算公式为：（策略A成本－策略B成本）／（策略A收益－策略B收益）。依据WHO指南，若干预措施的ICER低于三倍人均国内生产总值（Gross Domestic Product, GDP），则认为该措施具有成本效益。中国2022年人均GDP数据来自国家统计局，WTP阈值设定为35,218美元/QALY。

为检验模型稳健性与评估不确定性，研究采用了多种敏感性分析。单因素敏感性分析（One-Way Sensitivity Analysis, OWSA）对所有参数在表格所列范围内进行测试；对于不确定范围参数，除效用值调整10%外，其余参数在基准值基础上调整20%。OWSA结果以旋风图展示。为考察联合不确定性，研究进行了概率敏感性分析（Probabilistic Sensitivity Analysis, PSA），包括10,000次蒙特卡罗模拟；疫苗成本与效果设为假设值，其他输入从预设分布中抽样。在这些分析中，疫苗成本与效果在基准值附近±20%波动，服从正态分布。

结果

健康与经济影响

研究重点比较了30%覆盖率策略与不接种策略在整个队列中的效果。五种策略在五年内的健康影响、成本及QALYs见表2。从公共卫生 outcomes 看，疫苗覆盖率的提高可显著降低流感发病率。五年间，流感病例发病率下降4.0%（从19.6%降至15.6%），流感住院与死亡也呈现类似下降趋势。

在基础情形下，接种策略较不接种策略增加成本8.2658亿美元，并避免203,199例流感病例、32,512次门诊就诊、20,320例住院、357例残疾及3,445例流感相关死亡，获得49万额外QALYs。与男性相比，女性RA患者在避免流感病例和获得QALYs方面效果更为显著。在RA群体中，每避免一例病例、每避免一例死亡及每获得一个QALY的ICER分别为4,067.83美元、239,936.14美元和1,686.90美元。分性别看，男性与女性的ICER分别为1,617美元/QALY和2,258美元/QALY。ICER均低于WTP阈值（35,218美元/QALY），表明对RA队列实施流感疫苗接种具有高度成本效益。

在基础情形成本效益分析中，不同覆盖率策略分别模拟了中国及国际一般人群当前和目标的流感疫苗接种水平。80%疫苗接种策略的成本低于其他策略（五年人均疫苗接种与疾病总成本385美元），且更有效。与不接种相比，80%覆盖率策略人均成本增加50美元，获得0.27 QALYs，对应ICER约为189美元/QALY。总体而言，一旦覆盖率超过某一阈值，提高覆盖率会降低成本并增加QALYs。换言之，接种更多人有助于节约资金并改善健康结局。

敏感性分析

在OWSA中，流感疫苗接种在所有参数变化下均保持成本效益。30%接种与不接种相比的ICER变化见图1。值得注意的是，ICER对疫苗成本和疫苗在RA患者中的有效性最为敏感。

PSA结果见图2–3，考察了基线、较低和较高疫苗成本以及不同疫苗有效性的情形。疫苗成本与效果在每次分析中均在基准值±20%范围内变动。各图中，所有其他模型参数同时按分布变动，某一策略被认为具有成本效益的可能性通过模型迭代中该策略在给定WTP阈值下被青睐的比例来近似。当疫苗价格下降时，80%覆盖率在较低WTP值下即具成本效益（图2）。类似地，当疫苗有效性升高时，也得到相近结果（图3）。

讨论

本研究评估了中国RA患者接种 versus 不接种流感疫苗的成本效益。对于500万RA患者队列，30%覆盖率在五年间可避免203,199例流感病例和3,445例死亡。ICER为1,687美元/QALY，相对于WTP阈值（35,218美元/QALY）具成本效益。随着覆盖率提高，ICER相较于不接种逐渐下降。敏感性分析中，疫苗价格和有效性是影响ICER的两个最主要因素。进一步调整这些因素显示，ICER值随疫苗价格下降或疫苗效力提高而降低。

目前尚未见中国或亚洲针对RA人群的流感疫苗成本效益分析。但孟加拉国一项研究评估了伴有合并症的老年人接种的成本效益，结果与本研究一致。一项关于抗风湿药与疫苗免疫原性的系统综述与Meta分析显示，甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）和TNFi治疗不影响流感疫苗应答，且无证据表明接种后疾病活动性恶化。一项利用临床实践研究数据的病例系列研究也报道，流感疫苗接种与RA患者疾病活动性增加或疫苗不良反应无显著关联，为支持RA患者接种流感疫苗增添了证据。尽管有安全性与有效性证据，RA患者的接种率仍较低。

尽管RA患者的感染风险升高，疫苗接种率仍不理想。导致流感疫苗覆盖率低和疫苗犹豫的因素可能涉及社会环境因素、个体因素和疫苗相关因素。社会环境因素如医疗政策与社交媒体可影响患者对制药行业、权威机构、科学家和医学界的看法。例如，在流感疫苗受公费资助的地区，人群接种率往往较高。意大利和保加利亚的研究显示，接种与医生推荐强烈相关。此外，RA患者常因媒体或同伴对疫苗的负面描述而拒绝接种。另一关键因素是RA患者的健康素养与疾病预防认知水平，许多患者不知晓RA及其治疗会增加感染风险。疫苗相关因素中，患者缺乏疫苗知识、担心安全性、副作用或不良反应（如RA复发）、疫苗可及性及接种费用等均影响接种意愿。中国针对慢性病患者（含RA患者）的流感疫苗接种计划与可及性研究仍处于发展阶段，目前尚无全国统一的强制接种政策。不过，近年来政策倡导已取得进展。《中国流感疫苗接种技术指南》将慢性病患者（包括RA等自身免疫性疾病）列为优先人群。提高成年RA患者接种率需更有效的措施与策略。临床医生的推荐，尤其是风湿科医生的建议，对提高覆盖率至关重要，而药师参与疫苗推广可进一步提升RA患者的认知与接种意愿。在中国部分地区，老年人可免费接种流感疫苗，已取得积极成果。自2016年起，广东省深圳市每年为60岁以上老年人提供免费流感疫苗，覆盖率从1.5%升至27%。RA在老年人中高发，政府可考虑扩大免费疫苗提供人群和地区。此外，应提醒RA患者在流感季优先接种，以改善可及性并提高覆盖率。

本研究存在若干局限性。首先，由于数据可及性限制，门诊与住院流感比例等数据取自国外文献。人口与卫生系统背景差异可能限制结果对中国情况的推广。我们尽可能使用中国或亚洲的估计值，且OWSA表明在当前WTP阈值下，这些不确定性未实质性影响主要发现。随着相关数据不断完善，未来研究将为中国政策制定者提供更精确的见解。其次，模型未考虑疫苗接种的间接效应。随着覆盖率上升，感染源减少，可为未接种者提供间接保护。因此，对RA患者实行免费流感接种的实际健康效益可能高于本研究估计。第三，部分国家已批准用于老年人的高剂量和佐剂疫苗，显示出更优的疫苗效果。但由于这些疫苗未在中国获批，本研究未予模拟。尽管存在这些局限，流感疫苗接种对中国RA患者具有成本效益，且所有分析均支持结果的稳健性。因此，本研究可为制定中国RA人群免疫计划提供证据参考。

结论

我们提供有力证据表明流感疫苗接种对中国RA患者具有成本效益。此外，扩大RA患者流感疫苗接种可显著降低总体医疗成本并改善人群健康。因此，我们建议通过针对性措施将覆盖率至少提高至30%，并在可行情况下进一步提高。

缩略语

RA：类风湿关节炎；QALY：质量调整生命年；ICER：增量成本效益比；IRR：发病率比；CI：置信区间；WHO：世界卫生组织；ILI：流感样疾病；GDP：国内生产总值；WTP：意愿支付；OWSA：单因素敏感性分析；PSA：概率敏感性分析；MTX：甲氨蝶呤；TNFi：肿瘤坏死因子抑制剂；DSA：确定性敏感性分析。