基于BeSD框架与结构方程模型的无锡市老年人流感疫苗接种意愿影响因素研究

本综述基于加拿大国家疫苗安全监测网络(CANVAS)数据，系统评估了自身免疫疾病人群接种mRNA COVID-19疫苗（BNT162b2/mRNA-1273）与流感疫苗联合给药的安全性。研究显示联合接种组健康事件发生率(9.5%)与单独COVID-19接种组(9.3%)相当，且未增加急诊就诊或住院风险（aRR:1.89,95%CI 1.41-2.52），为自身免疫患者疫苗协同接种策略提供了重要循证依据。

　　

引言

COVID-19疫苗与季节性流感疫苗被推荐用于自身免疫疾病患者，因其面临更高的重症风险。在同一医疗访视中同时接种这两种疫苗不仅能增强对COVID-19和流感感染的双重免疫力，还能提高预防保健服务的效率。加拿大主要使用两种mRNA疫苗（mRNA-1273和BNT162b2），并根据不同年龄组批准不同的接种时间和剂量方案。对于自身免疫病患者，国家免疫咨询委员会(NACI)优先推荐完整接种mRNA COVID-19疫苗系列。年度季节性流感疫苗也推荐给所有6个月及以上人群，疫苗类型因年龄组而异，其中65岁及以上成人推荐使用高剂量配方(IIV-HD)，因其比标准剂量流感疫苗提供更强的保护。

尽管在普通人群中已有关于联合接种mRNA COVID-19和季节性流感疫苗安全性的临床试验和上市后研究，但大多数研究排除了有基础疾病的参与者，导致针对自身免疫病患者的证据有限。收集该人群联合接种的安全性数据尤为重要，因为存在对不良事件和疫苗诱发疾病发作或复发的担忧。

材料与方法

加拿大国家疫苗安全(CANVAS)网络自2009年成立以来，一直向加拿大公共卫生当局提供关于大流行性和季节性流感疫苗接种的实时安全信息。该网络覆盖七个省份和地区。2022年9月至12月期间，CANVAS进行了一项多中心监测研究，重点关注COVID-19和/或流感疫苗接种后的安全性。研究纳入了15岁及以上的参与者，以及6个月至14岁儿童的父母或监护人。接种疫苗的个体通过疫苗预约系统的自动邀请、疫苗登记处的自动注册以及通过海报、信息卡、 pamphlet 和媒体活动进行招募。未接种疫苗的对照组主要通过传统方法招募。

所有参与者完成了一份自我管理的在线调查，收集接种后7天内或未接种者调查前7天内新出现或恶化的健康问题。只有那些报告工作或学校缺勤、日常活动受阻或需要医疗咨询的人才被要求详细描述其健康症状。收集的人口统计数据包括年龄组、性别、种族、一般健康状况、先前SARS-CoV-2感染、自身免疫疾病和免疫功能低下状况等。

本分析聚焦于自我报告患有自身免疫疾病的个体。总共有6,506名参与者被纳入分析：1,743人接受了联合接种疫苗，2,986人单独接受了COVID-19疫苗，491人单独接受了流感疫苗，1,286人未接种疫苗。主要结局变量定义为新的健康事件或既往病情恶化，导致学校/工作缺勤、医疗咨询和/或日常活动受损。次要结局变量是严重健康事件，定义为任何导致急诊科(ED)就诊和/或住院的事件。

统计分析使用单变量和多变量广义线性模型，计算调整后的相对风险(aRR)和95%置信区间(95% CI)，并对年龄组、性别、健康状况、省份和先前SARS-CoV-2感染等因素进行了调整。

结果

在患有自身免疫病的接种参与者中，大多数(57.2%)仅接种了二价mRNA COVID-19疫苗，33.4%同时接种了二价mRNA COVID-19和流感疫苗，9.4%仅接种了流感疫苗。对照组由1,286名未接种疫苗的自身免疫病患者组成。

接种后一周内，足以阻止日常活动、错过工作或需要医疗咨询的健康事件发生率，在单独接种COVID疫苗(9.3%)或与流感疫苗联合接种(9.5%)后更高，而与单独接种流感疫苗(5.9%)或未接种疫苗(6.1%)相比。需要急诊就诊或住院的健康事件发生率为：单独流感疫苗组0%，单独COVID-19疫苗组0.3%至0.4%，联合接种组0.3%至0.4%。

与未接种疫苗的自身免疫病患者相比，接种mRNA COVID-19疫苗后发生健康事件的风险更高[aRR:1.86, 95% CI, 1.40–2.47]，联合接种COVID-19和流感疫苗后风险也更高[aRR:1.89, 95% CI, 1.41–2.52]，但单独接种流感疫苗则风险未见增加[aRR:1.16, 95% CI, 0.76–1.78]。联合接种组与单独COVID-19接种组的风险无差异[aRR:1.01, 95% CI, 0.83–1.24]。与未接种者相比，任何疫苗组均未观察到急诊就诊或住院风险增加。

在亚组分析中，针对两种mRNA COVID-19疫苗产品（BNT162b2和mRNA-1273）的协变量调整模型显示了相似的模式。在检查特定疾病条件时，也观察到了类似的模式——单独接种mRNA COVID-19疫苗或与流感疫苗联合接种后，健康事件风险增加。

接种点反应和报告的具体症状在接种和未接种的自身免疫病患者中均有记录。接受COVID-19单独接种或与流感疫苗联合接种的参与者报告局部反应的频率比仅接种流感疫苗的参与者高出约20%。最常报告的常见全身症状包括感觉不适、头痛、发烧、胃部症状、关节疼痛、头晕、喉咙痛、流鼻涕和咳嗽。其他症状不常见(<1%)，并且在接种和未接种组中的发生率相似， except for chest tightness and difficulty breathing, where the rates were 1.6% and 1.3%, respectively, among those who were co-administered mRNA COVID-19 and influenza vaccines.

“感觉不适”（包括疲倦、虚弱、肌肉酸痛、疲劳或发冷）是接种和未接种参与者中最常报告的严重症状。对于大多数接种者(>85%)，其最严重症状的发生在接种后2-3天内。此外，在经历健康事件的参与者中，约65%的人报告症状在接种后7天内消退。

在接种疫苗的受访者中，有五人(0.1%)报告在接种后7天内被诊断出疾病发作或基础病情恶化，其中两人在24小时内。这些病例包括一例溃疡性结肠炎、一例同时患有类风湿关节炎和溃疡性结肠炎、两例强直性脊柱炎和一例多发性硬化症。其中三人联合接种了COVID-19和流感疫苗，其余两人单独接种了COVID-19疫苗。所有病例都需要医疗咨询，但无需急诊治疗或住院，且症状在一周内消退。在单独流感疫苗接种者或未接种疫苗的自身免疫病患者中，未报告疾病发作或基础病情恶化的病例。

讨论

本研究结果为了解COVID-19 mRNA疫苗和流感疫苗在患有基础自身免疫病的个体中使用的安全性提供了持续的数据。特别是，流感疫苗是安全的，其健康事件和严重健康事件的发生率与未接种者相似或更低。对于mRNA COVID-19疫苗，无论是单独接种还是与流感疫苗联合接种，与未接种者相比，健康事件的风险均有所增加。联合接种组的风险与单独COVID-19接种组相似，表明这些风险可归因于COVID-19疫苗。大多数报告的症状与临床试验中观察到的预期疫苗反应原性一致，且极少有接种者描述疾病发作。重要的是，需要急诊就诊或住院的健康事件并不常见，且在接种和未接种组中相似。

先前的研究，包括系统评价，并未对患有风湿性或免疫炎症性疾病的个体单独接种COVID-19基础系列或加强疫苗提出安全性担忧。同样，最近的一篇综述表明，灭活季节性流感疫苗的单独接种对于自身免疫病患者（包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和炎症性肠病）是安全有效的。我们的研究结果为了解mRNA COVID-19和流感疫苗在这些疾病患者中联合接种的安全性提供了持续的数据。

在本研究中，大多数个体报告全身症状是其最严重的症状，尤其是在单独接种COVID-19或与流感疫苗联合接种后。接种后七天内报告的疾病发作非常少，且那些发生的发作持续时间短。这些发现与其他安全性研究中观察到的自身免疫病患者在单独接种mRNA或其他COVID疫苗后的发作率一致或更低。

最近一篇关于系统性自身免疫性风湿病患者接种COVID-19疫苗后发作的综述强调，各研究中对发作的定义存在很大差异，并且使用临床评估来验证发作的研究数量有限。尽管如此，该综述得出结论，没有证据表明接种COVID-19疫苗后发作风险增加。它还指出，先前频繁发作且在接种时疾病处于活动期的个体可能经历接种后发作的风险更高。在本研究中，未收集接种前疾病活动度、先前发作史、免疫调节药物使用（包括剂量和时间）或接种前任何治疗中断的数据。尽管存在此局限性，但我们队列中极低的轻度发作样事件发生率提供了一定的保证，并可能有助于减少自身免疫病患者对接种后疾病发作或进展的担忧。

来自普通人群的上市后研究的最新文献支持将流感/COVID-19联合疫苗接种运动作为年度SARS-CoV-2和流感疫苗接种活动中一个有价值且有效的工具，证明其在COVID-19和流感相关结局方面具有相似的有效性。在我们的研究中，未发现自身免疫病患者在联合接种mRNA-COVID和季节性流感疫苗后出现任何异常或意外的 adverse events 模式。

在健康成人或医护人员中进行的临床试验和早期上市后研究的系统评价也报告了季节性流感和COVID-19疫苗联合接种的安全性。

本分析有几个局限性。首先，参与CANVAS调查是自愿的，这可能限制研究结果对所有接种COVID-19和/或流感疫苗的自身免疫病患者的普遍性。调查参与可能也受到健康事件存在的影响，可能引入碰撞分层偏倚。此外，CANVAS依赖参与者报告，没有医疗记录验证，这可能导致接种组和对照组之间自身免疫病的差异错误分类。自我报告数据也可能存在报告或回忆偏倚。

另一个显著局限性是缺乏疾病临床过程和当前药物治疗的详细信息，包括特定类型的免疫调节或免疫抑制 agents，这些可能会影响不良事件 profile。缺乏治疗特异性数据限制了我们探索不同治疗方案间差异安全性信号的能力。此外，为简化分析，我们未考虑所接种流感疫苗的类型。

此外，接种组和未接种组之间的可比性有限，因为接种疫苗的个体在许多特征上可能不同于未接种者，这可能影响他们报告健康事件的方式。尽管在多变量回归模型中努力控制混杂因素和风险因素，但残余或未测量的混杂因素可能仍然存在。

本研究的一个优势是纳入了大量自身免疫病患者。另一个优势是招募了患有类似基础疾病的未接种疫苗个体，从而能够评估可比未接种组中的事件。

结论

本研究结果为了解流感疫苗和mRNA COVID-19疫苗在自身免疫病患者中联合接种的安全性提供了持续的数据。虽然mRNA COVID-19疫苗接种后轻中度健康事件比流感疫苗接种或未接种更常见，但联合接种后的风险与单独接种COVID疫苗相似。这些见解有助于为加拿大乃至全球的疫苗接种政策策略提供信息。它们对于定制沟通策略以解决该脆弱群体对不良事件和疫苗诱发疾病发作或复发的独特担忧尤其有价值。此外，这些发现支持将联合接种策略纳入疫苗接种计划，优化资源利用，并减轻患者和医疗系统多次疫苗预约的负担。