自身免疫疾病患者中mRNA COVID-19与流感疫苗联合接种的安全性评估：加拿大全国疫苗安全网络监测研究

本综述基于加拿大全国疫苗安全网络（CANVAS）主动监测数据，系统评估了自身免疫疾病患者接种mRNA COVID-19疫苗（包括BNT162b2和mRNA-1273）、流感疫苗及二者联合接种后7天内健康事件风险。研究显示mRNA COVID-19疫苗接种（无论单独或联合接种）会轻度增加健康事件风险（aRR≈1.88），但未增加急诊就诊或住院风险。联合接种未产生额外风险，为特殊人群疫苗接种策略提供了重要安全证据。

　　

引言

COVID-19和季节性流感疫苗被推荐用于自身免疫疾病患者，因其面临更高的重症风险。在同次医疗访问中联合接种这两种疫苗不仅能增强对两种病毒的免疫力，还能提高预防保健服务的效率。加拿大主要使用两种mRNA疫苗（mRNA-1273和BNT162b2），并根据年龄组采用不同的授权时间和剂量方案。对于自身免疫疾病患者，加拿大国家免疫咨询委员会（NACI）优先推荐完整接种mRNA COVID-19疫苗系列。虽然普通人群中mRNA COVID-19与流感疫苗联合接种的安全性已通过临床试验和上市后研究得到验证，但大多数研究排除了基础疾病患者，导致针对自身免疫疾病患者的证据有限。

材料与方法

加拿大国家疫苗安全网络（CANVAS）自2009年起为加拿大公共卫生部门提供流感和COVID-19疫苗的实时安全信息。该网络覆盖七个省和地区。2022年9月至12月期间，研究招募了15岁及以上参与者以及6个月至14岁儿童的家长/监护人。 vaccinated参与者通过疫苗预约系统自动邀请、疫苗注册自动登记以及海报/传单/媒体活动招募。未接种对照组主要通过传统方式招募。所有参与者完成自填在线问卷调查，收集接种后7天内（或未接种者过去7天内）新发或加重的健康问题。健康事件定义为导致日常活动受阻、工作/学习缺勤或需要医疗咨询的事件。严重健康事件指导致急诊就诊或住院的事件。本次分析聚焦于自我报告患有自身免疫疾病的参与者。

结果

最终分析纳入6,506名自身免疫疾病患者，其中1,743人接受联合接种，2,986人单独接种COVID-19疫苗，491人单独接种流感疫苗，1,286人未接种。大多数参与者为女性，年龄在40-79岁之间，总体健康状况良好。最常见自身免疫疾病为类风湿关节炎（≥15%）和炎症性肠病（≥13%）。健康事件发生率在联合接种组为9.5%，COVID-19单独接种组为9.3%，流感单独接种组为5.9%，未接种组为6.1%。与未接种者相比，COVID-19单独接种（aRR: 1.86, 95% CI: 1.40–2.47）和联合接种（aRR: 1.89, 95% CI: 1.41–2.52）的风险显著增加，而流感单独接种风险无显著增加（aRR: 1.16, 95% CI: 0.76–1.78）。两组COVID-19疫苗接种方案之间的风险无显著差异（aRR: 1.01, 95% CI: 0.83–1.24）。严重健康事件（急诊就诊或住院）发生率在各组间均很低（0-0.4%），且与未接种组无显著差异。亚组分析显示，不同mRNA疫苗产品（BNT162b2和mRNA-1273）以及不同自身免疫疾病（类风湿关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症/重症肌无力、自身免疫性皮肤病）均观察到相似模式。接种部位反应在COVID-19疫苗（单独或联合）接种者中比流感单独接种者更常见（高出约20%）。最常见的全身症状包括不适感、头痛、发热、胃肠道症状、关节痛等。大多数接种者的最严重症状在接种后2-3天内出现，约65%的报告者在7天内症状消退。仅有5例（0.1%）报告在接种后7天内被医生诊断为疾病复发或加重（溃疡性结肠炎、类风湿关节炎合并溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、多发性硬化症），均发生在接种COVID-19疫苗（单独或联合）的个体中，所有病例均无需急诊或住院治疗，且症状在一周内消退。

讨论

本研究为自身免疫疾病患者接种mRNA COVID-19和流感疫苗（包括联合接种）提供了重要的安全性数据。流感疫苗表现出良好的安全性，其健康事件发生率与未接种者相当或更低。mRNA COVID-19疫苗（无论单独或联合接种）会轻度增加健康事件风险，但这些风险主要归因于COVID-19疫苗本身，而非联合接种带来的额外风险。严重健康事件罕见，且与未接种组无差异。报告的疾病复发/加重事件极少、轻微且短暂，与疫苗反应性症状难以区分，其模式与其他安全性研究一致。本研究存在一些局限性，包括自愿参与可能引入选择偏倚、自我报告数据可能存在回忆偏倚或误报、缺乏疾病活动度和治疗药物的详细信息、7天随访期可能遗漏晚期事件、接种与未接种组之间的可比性受限等。尽管如此，其优势包括较大的自身免疫疾病患者样本量以及纳入了具有类似基础疾病的未接种对照组。

结论

在自身免疫疾病患者中，mRNA COVID-19疫苗接种（无论单独或与流感疫苗联合）会增加轻度至中度健康事件的风险，但其风险与单独接种COVID-19疫苗相似，表明联合接种未带来额外风险。严重健康事件罕见。这些发现支持在自身免疫疾病患者中实施COVID-19与流感疫苗联合接种策略，这有助于优化资源利用并减少患者多次就诊的负担。研究结果有助于为这一脆弱人群制定沟通策略，解决其对不良反应和疾病复发的担忧。