加拿大自身免疫疾病患者中COVID-19与季节性流感疫苗联合接种的安全性研究：基于全国疫苗安全监测网络的大规模分析

本综述基于加拿大国家疫苗安全网络（CANVAS）的真实世界监测数据，系统评估了自身免疫疾病（AID）人群联合接种mRNA COVID-19疫苗与季节性流感疫苗的安全性。研究显示，与未接种者相比，单独接种COVID-19疫苗（aRR=1.86）或联合接种（aRR=1.89）会轻度增加健康事件风险，但联合接种未带来额外风险。未观察到急诊就诊或住院风险显著上升，且疾病急性发作率极低（0.1%）。该研究为AID人群的疫苗联合接种策略提供了重要安全证据。

　　

ABSTRACT

加拿大国家疫苗安全网络针对COVID-19和流感疫苗接种后的不良事件开展了主动安全监测。本研究重点分析了在自身免疫疾病个体中，接种mRNA COVID-19疫苗、流感疫苗或两者联合接种与导致日常活动受限、工作缺勤或需要医疗咨询的健康事件之间的关联。2022年9月至12月期间，来自七个省和地区的已接种和未接种参与者自我报告了接种后7天内或未接种者7天内的健康事件。本分析聚焦于自我报告患有自身免疫疾病的个体。共完成了6,506份调查：1,743人接受了联合接种，2,986人单独接种了COVID-19疫苗，491人单独接种了流感疫苗，1,286人未接种。健康事件发生率在联合接种组为9.5%，单独COVID-19组为9.3%，单独流感组为5.9%，未接种对照组为6.1%。与未接种者相比，健康事件风险在COVID-19和流感联合接种组[调整后相对风险（aRR）：1.89，95%置信区间（95% CI）1.41–2.52]和单独COVID-19组[aRR：1.86，95% CI 1.40–2.47]更高，但单独流感组则无显著升高（aRR：1.16，95% CI 0.76–1.78）。与未接种对照组相比，任何疫苗组的急诊就诊或住院情况均无显著变化。在自身免疫疾病个体中，接种mRNA COVID-19疫苗相较于未接种者，会增加轻中度健康事件。然而，无论是单独接种COVID-19疫苗还是与流感疫苗同时接种，这些事件的发生率相似，表明联合接种并未带来额外风险。

Introduction

COVID-19和季节性流感疫苗被推荐用于自身免疫疾病患者，因为他们面临更高的重症风险。在同一次医疗访问中同时接种COVID-19疫苗和季节性流感疫苗，不仅能增强个体对两种感染的免疫力，还能提高预防性医疗服务的效率。

在加拿大，截至2025年2月，建议6个月及以上、SARS-CoV-2感染或重症COVID-19疾病风险增加的个人接受COVID-19初级系列和至少一剂更新配方的加强针。加拿大主要使用两种mRNA疫苗，mRNA-1273和BNT162b2，适用于普通和特定人群，不同年龄组的授权接种时间和剂量方案有所不同。对于自身免疫性疾病患者，国家免疫咨询委员会（NACI）优先推荐使用mRNA COVID-19疫苗完成全程接种。同样，也建议所有6个月及以上的人每年接种季节性流感疫苗，疫苗类型因年龄组而异。推荐65岁及以上的成年人使用高剂量（IIV-HD）配方，因为它比标准剂量流感疫苗提供更强的保护。加拿大的流感疫苗接种活动通常在秋季开始，大约在10月，并持续整个冬季。2022年6月，建议5岁及以上者同时接种COVID-19和非COVID-19疫苗，并于2022年12月扩展至6个月及以上者。

通过临床试验和早期上市后研究，已在普通人群中调查了mRNA COVID-19和季节性流感疫苗联合接种的安全性。然而，大多数研究排除了有基础疾病的参与者，导致关于mRNA COVID-19和流感疫苗对自身免疫疾病患者安全性的证据有限。由于对不良事件和疫苗引发疾病发作或复发的担忧，收集该人群联合接种的安全数据尤为重要。

本研究评估了在加拿大国家疫苗安全（CANVAS）网络内，联合接种mRNA COVID-19和季节性流感疫苗的安全性。旨在描述自身免疫疾病患者单次接种和联合接种后7天内发生的健康事件，并确定与接种mRNA COVID-19疫苗、流感疫苗以及联合接种相关的健康事件。

Material and methods

CANVAS for COVID and influenza vaccines

CANVAS网络成立于2009年，一直向加拿大公共卫生当局提供关于大流行性和季节性流感疫苗接种的实时安全信息。该网络覆盖加拿大七个省份和地区的研究点，包括阿尔伯塔省、不列颠哥伦比亚省、新斯科舍省、安大略省、爱德华王子岛、魁北克省和育空地区。自COVID-19疫苗推广开始以来，CANVAS积极参与监测COVID-19疫苗的安全性，包括COVID-19加强针和季节性流感疫苗。

Study design and participants

2022年9月至12月期间，CANVAS进行了一项多中心监测研究，重点关注接种COVID-19和/或流感疫苗后的安全性。研究纳入了15岁及以上的参与者，以及6个月至14岁儿童的父母或监护人，他们拥有有效的电子邮件地址和电话号码，能够用英语或法语交流，并居住在上述加拿大省份或地区之一。CANVAS实施了多管齐下的招募策略来吸引参与者。通过疫苗预约系统的自动邀请、疫苗注册机构的自动注册，以及通过海报、信息卡、宣传册和媒体活动进行推广来招募已接种疫苗的个体。未接种疫苗的对照组招募主要依靠传统方法，如海报、信息卡、宣传册、媒体推广，以及向先前同意未来联系的CANVAS参与者发送邀请。并非所有省份和地区都采用了每种方法。

作为未接种者或已接种者的参与资格取决于成年参与者或儿童的COVID-19和/或流感疫苗接种状态。如果参与者在过去三个月内既未接种COVID-19疫苗也未接种季节性流感疫苗，则有资格登记为未接种者。如果参与者单独接种了COVID-19加强针（第三剂或更多）、任何剂次的COVID-19疫苗与流感疫苗同时接种、或单独接种了流感疫苗，则有资格作为已接种者参与。

Study procedure

未接种和已接种参与者均完成了一份自我管理的在线调查，该调查记录了接种后7天内或未接种对照组调查前7天内新出现或恶化的既往健康问题。所有已接种参与者都被问及注射部位反应。然而，只有那些报告工作或学校缺勤、日常活动受限或需要医疗咨询的人被要求详细描述其健康症状。此外，他们还被要求说明其最严重的症状，包括其发作时间和持续时间。报告有医疗就诊健康事件（包括医疗咨询或急诊护理利用）的参与者会接到随访电话，以获取事件的进一步细节。调查收集了人口统计数据（年龄组、性别、种族、性别认同）、总体健康状况、既往SARS-CoV-2感染史、妊娠和哺乳状态、自身免疫疾病和免疫受损状况、疫苗接种状态（包括疫苗产品）、新发生或恶化的既往健康事件（包括与所报告事件和症状相关的医疗咨询和/或住院情况）。所有参与者均以电子方式提供知情同意，但参与没有激励。每个研究点都获得了研究伦理委员会的批准。

Study samples and variables

共有101,590名已接种参与者和27,588名未接种参与者完成了调查。在本分析中，我们专注于自我报告患有自身免疫疾病的个体，包括已接种和未接种者。在完成调查的人中，我们纳入了6,506名符合我们纳入标准的参与者：1) 报告患有自身免疫疾病并指明了诊断/状况；2) 报告为男性或女性（双性人或未回答性别相关问题的个体（0.4%）被排除）；3) 在已接种个体中，接种了二价mRNA COVID-19疫苗，即BNT162b2或mRNA-1273，这占COVID-19疫苗接种组的98%以上。关于流感疫苗接种，我们纳入了2022年加拿大使用的所有类型的流感疫苗产品，包括Afluria Tetra^?、Fluad^?、Flulaval Tetra^?、FluMist Quadrivalent^?、Fluzone^?、Fluzone High Dose Quadrivalent^?和Influvac Tetra^?。在患有自身免疫疾病的已接种参与者中，有75人（1%）报告同时接种了肺炎球菌疫苗与流感或mRNA COVID-19疫苗：单独流感组15人，单独COVID-19组6人，联合接种组54人。由于参与者数量较少，肺炎球菌疫苗数据未纳入进一步的分层分析。

报告的各种特定自身免疫状况根据受累系统进行分组：关节疾病（如强直性脊柱炎、银屑病关节炎）、胃肠道疾病（如炎症性肠病、乳糜泻）、神经系统疾病（如重症肌无力、多发性硬化症）和皮肤病学状况（如皮炎、银屑病、皮肤狼疮）。报告患有多于一种自身免疫状况的参与者被归类为“多于一种状况”。非常罕见的自身免疫状况，如Goodpasture综合征、Addison病和脱发，被归入“其他”类别。

COVID-19和流感疫苗产品数据通过省疫苗接种登记处的电子传输或参与者根据自身疫苗记录直接输入获得。主要结局变量定义为新的健康事件或既往状况恶化，导致学校/工作缺勤、医疗咨询和/或日常活动受损（对照组为过去7天内，已接种个体为接种后7天内）。次要结局变量，严重健康事件，是主要健康事件的一个子集，定义为任何导致急诊科（ED）就诊和/或住院的事件（接种后7天内或对照组过去7天内）。

Statistical analysis

在自身免疫疾病个体中，我们估算了健康事件、医疗就诊事件和严重健康事件的发生率、注射部位反应（仅限接种组）、常见和罕见特定症状、最严重健康症状的发作时间和持续时间。报告的健康事件频率根据世界卫生组织和加拿大免疫指南，分为非常常见（>10%）、常见（1%至10%）、不常见（0.1%至1%）、罕见（0.01%至0.1%）和非常罕见（<0.01%）。进一步，我们评估了需要医疗咨询（包括ED就诊和住院）的自身免疫疾病患者的自我报告诊断。我们还检查了被诊断为疾病发作或基础状况恶化的参与者的特征、医疗咨询和所接受护理水平的信息。

为了检验接种mRNA-COVID和/或流感疫苗与接种后7天内健康事件之间的关联，在自身免疫疾病个体中建立了具有对数链接的单变量和多变量广义线性回归模型。暴露变量根据疫苗接种状态分为四个水平：未接种、单独流感疫苗、单独mRNA COVID-19疫苗、以及联合接种mRNA COVID-19和流感疫苗。由于自身免疫疾病个体数量有限，根据招募策略相似性，将某些省（阿尔伯塔省和新斯科舍省）的参与者合并。在多变量模型中，我们调整了潜在的混杂因素和健康事件的风险因素，包括年龄组、性别、健康状况、省份和既往SARS-CoV-2感染史。报告了估计的相对风险（RR）和95%置信区间（CI）。数据清理使用SAS 9.4版完成，分析使用R软件4.1.3版完成。

进行了亚组分析，以确定主要分析的结果是否因mRNA COVID-19疫苗产品（BNT162b2或mRNA-1273）和最常报告的自身免疫状况（特别是那些在接种和未接种组中合并样本量超过400的状况）而异。这些状况包括类风湿关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症/重症肌无力和自身免疫性皮肤病学状况。对每种mRNA COVID-19疫苗产品和每种疾病状况重复了单变量和多变量回归模型，并调整了与主要分析相同的协变量。由于样本量有限，仅对最常见自身免疫状况的主要结局（健康事件）进行了多变量分析。

Results

共有5,220名患有自身免疫状况的已接种参与者被纳入分析。大多数（57.2%）仅接种了二价mRNA COVID-19疫苗，33.4%同时接种了二价mRNA COVID-19和流感疫苗，9.4%仅接种了流感疫苗。对照组由1,286名未接种的自身免疫疾病个体组成。

大多数参与者，无论疫苗接种状态或产品如何，均为女性，年龄在40至79岁之间，并报告健康状况良好。约三分之一的参与者报告免疫功能低下，超过40%有SARS-CoV-2感染史。在联合接种疫苗的参与者中，BNT162b2使用更频繁（64.4%），而mRNA-1273更常单独接种（64.7%）。对于流感疫苗，超过50%的接受者，无论是否与mRNA COVID-19疫苗联合接种，都接种了Fluzone^?产品。在已接种和未接种参与者中最普遍的自身免疫状况是类风湿关节炎（≥15%）和炎症性肠病（≥13%）。

接种后一周内，严重到足以妨碍日常活动、错过工作或需要医疗咨询的健康事件发生率，在单独接种COVID疫苗（9.3%）或与流感疫苗联合接种（9.5%）后更高，相较于单独接种流感疫苗（5.9%）或未接种疫苗（6.1%）。这种模式在特定的mRNA COVID疫苗产品中保持一致。导致ED就诊或住院的健康事件发生率，在单独接种流感疫苗组为0%，在单独接种COVID-19疫苗或与流感疫苗联合接种组为0.3%至0.4%。

与未接种的自身免疫参与者相比，患有自身免疫疾病的个体在单独接种mRNA COVID-19疫苗后[调整后相对风险（aRR）：1.86，95%置信区间（95% CI）1.40–2.47]以及联合接种COVID-19和流感疫苗后[aRR：1.89，95% CI 1.41–2.52]更可能经历健康事件，但在单独接种流感疫苗后则无此风险（aRR：1.16，95% CI 0.76–1.78）。单独接种COVID-19疫苗与联合接种COVID-19和流感疫苗之间的风险没有差异（aRR：1.01，95% CI 0.83–1.24）。与未接种参与者相比，任何疫苗组的急诊就诊或住院风险均未增加。在亚组分析中，针对BNT162b2和mRNA-1273的协变量调整模型揭示了相似的模式。在检查特定疾病状况时，观察到了相似的模式——单独接种mRNA COVID-19疫苗或与流感疫苗联合接种后，健康事件风险增加。然而，大多数效应估计不再具有统计学显著性，这可能是由于样本量较小导致置信区间较宽。

接种者和未接种者报告了注射部位反应和特定症状。单独接种COVID-19或与流感疫苗联合接种的参与者报告局部反应的频率比单独接种流感疫苗者高出约20%。最常报告的常见全身症状包括感觉不适、头痛、发热、胃部症状、关节痛、头晕、喉咙痛、流鼻涕和咳嗽。其他症状不常见（<1%），并且在接种和未接种组中的发生率相似， except for chest tightness and difficulty breathing, where the rates were 1.6% and 1.3%, respectively, among those who were co-administered mRNA COVID-19 and influenza vaccines.

“感觉不适”（包括疲倦、虚弱、肌肉酸痛、疲劳或发冷）是接种和未接种参与者中最常报告的最严重症状。对于大多数接种者（>85%），其最严重症状的发作发生在接种后2-3天内。此外，在经历健康事件的参与者中，约65%报告症状在接种后7天内消退。

在已接种的受访者中，有五人（0.1%）报告在接种后7天内被诊断为基础疾病发作或恶化，其中两人在24小时内。这些包括一名溃疡性结肠炎患者、一名同时患有类风湿关节炎和溃疡性结肠炎的患者、两名强直性脊柱炎患者和一名多发性硬化症患者。其中三人联合接种了COVID-19和流感疫苗，其余两人单独接种了COVID-19疫苗。所有人都需要医疗咨询，但无人需要急诊治疗或住院，且其症状在一周内消退。在单独流感疫苗接种者或未接种的自身免疫疾病个体中，未报告疾病发作或基础状况恶化的病例。

Discussion

我们的研究结果提供了关于COVID-19 mRNA疫苗和流感疫苗用于有基础自身免疫状况个体的持续安全性数据。特别是，流感疫苗是安全的，其健康事件和严重健康事件的发生率与未接种者相似或更低。对于mRNA COVID-19疫苗，无论是单独接种还是与流感疫苗联合接种，与未接种者相比，健康事件的风险均有所增加。联合接种组的风险与单独COVID-19组相似，表明这些风险可归因于COVID-19疫苗。大多数报告的症状与临床试验中观察到的预期疫苗反应原性一致，且很少有接种者描述疾病发作。重要的是，需要ED就诊或住院的健康事件并不常见，且在接种组和未接种组中相似。

先前的研究，包括系统评价，未提出关于在患有风湿性或免疫炎症性疾病个体中单独接种COVID-19初级系列或加强疫苗的安全性问题。类似地，最近一篇综述表明，对自身免疫疾病患者（包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和炎症性肠病）单独接种灭活季节性流感疫苗是安全有效的。我们的研究结果为这些状况患者联合接种mRNA COVID-19和流感疫苗提供了持续的安全性数据。

在我们的研究中，大多数个体报告全身症状是其最严重的症状，尤其是在单独接种COVID-19或与流感疫苗联合接种后。注意到接种后7天内疾病发作的报告非常少，且那些发生的发作持续时间短。这些发现与其他安全性研究中对自身免疫疾病患者单独接种mRNA或其他COVID疫苗后观察到的发作率一致或更低。最近一项系统评价和荟萃分析检查了免疫介导疾病患者接种SARS-CoV-2疫苗后的发作风险，报告称发作患病率在肾脏疾病中最高，其次是血液病、胃肠病和风湿病，皮肤病和神经系统疾病的患病率最低。与这一证据一致，我们在溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症个体中检测到了发作。据我们所知，针对该人群的疫苗安全性证据仅限于单独接种疫苗。我们的研究发现通过证明在自身免疫疾病个体中联合接种COVID-19和流感疫苗的安全性扩展了这一知识。

在我们的研究中，单独流感疫苗接种者或未接种的自身免疫疾病个体中未报告疾病发作。在接种mRNA COVID-19疫苗的个体中（无论是否与流感疫苗联合），有五例在接种后7天内报告了经医生诊断的疾病发作。报告的发作症状类似于疫苗相关不良事件，如感觉不适、疲劳、关节痛和胃肠道症状。这些症状短暂，迅速消退，且不需要急诊就诊或住院。虽然一些报告的发作可能反映了COVID-19疫苗的反应原性而非疾病活动性，但我们的研究无法确定因果关系。这些模式与一项对超过1,300名风湿性和肌肉骨骼疾病患者的前瞻性研究一致，该研究也观察到轻微症状，如注射部位疼痛、疲劳和既往症状恶化，且无严重发作。

最近一篇关于系统性自身免疫性风湿病患者接种COVID-19疫苗后发作的综述强调，各研究中对发作的定义存在显著差异，且使用临床评估来验证发作的研究数量有限。然而，该综述得出结论，没有证据表明接种COVID-19疫苗后发作风险增加。它还指出，先前频繁发作且在接种时疾病处于活动期的个体可能经历接种后发作的风险更高。在我们的研究中，未收集接种前疾病活动性、既往发作史、免疫调节药物使用（包括剂量和时间）或接种前任何治疗中断的数据。尽管存在这一局限性，我们队列中极低的轻度发作样事件发生率提供了一定的保证，并可能有助于减少自身免疫疾病患者对接种后疾病发作或进展的担忧。

来自普通人群上市后研究的最新文献支持将流感/COVID-19联合疫苗接种活动作为年度SARS-CoV-2和流感疫苗接种活动中一个有价值且有效的工具，证明了在COVID-19和流感相关结局方面具有相似的有效性。在我们的研究中，我们未发现在自身免疫疾病个体中联合接种mRNA-COVID和季节性流感疫苗后存在任何不寻常或意外的 adverse events 模式。

在健康成人或医护人员的临床试验和早期上市后研究的系统评价中也报告了季节性流感和COVID-19疫苗联合接种的安全性。美国一项大型基于人群的研究利用名为V-safe的智能手机安全监测系统，评估了在接种后头七天内同时接种mRNA COVID-19加强针和流感疫苗的安全性。尽管反应通常是轻微的，但无论使用何种类型的COVID-19疫苗，同时接种两种疫苗的个体报告全身反应的可能性略高[辉瑞-BioNTech的aOR为1.08（95% CI 1.06─1.10），Moderna的aOR为1.11（95% CI 1.08─1.14）]。该研究还注意到，接受mRNA-1273和流感疫苗的接种者更可能报告健康影响，如无法进行正常活动、或参加工作/学习、或需要医疗专业人员的护理（aOR 1.05；95% CI 1.02–1.08）]，相较于那些单独接受mRNA-1273 COVID-19加强针的人。值得注意的是，在BNT162b2接受者中，无论是否与流感疫苗联合，均未观察到这种模式。然而，我们的研究观察到，在单独使用和联合使用COVID-19和流感疫苗后，导致日常活动受限、工作缺勤或需要医疗咨询的健康事件发生率相似， regardless of the mRNA vaccine product used. 由于研究人群、样本量和统计测量的差异，在比较这些结果时应谨慎。

本分析有几个局限性。首先，参与CANVAS调查是自愿的，这可能限制研究结果对所有接受COVID-19和/或流感疫苗的自身免疫疾病个体的普适性。调查参与可能也受到健康事件存在的影响， potentially introducing collider stratification bias. 虽然这种偏倚可能发生在接种和未接种个体中，但按疫苗接种状态划分的动机或回应可能性的差异可能会对选择产生 differential affect，这可能限制内部有效性。此外，CANVAS依赖基于参与者的报告，没有医疗记录验证，这可能导致接种组和对照组之间自身免疫状况的差异错误分类。这可能导致接种组中包含了病情较轻的个体比例较高。此外，自我报告数据也可能受到报告或回忆偏倚的影响。对已接种参与者的调查问卷在接种后第8天系统发送，导致中位响应时间为10天（IQR：8-12天），这有助于最小化回忆偏倚。对于未接种参与者，调查问卷在注册后立即发送。自我报告数据已被证明是短期回忆期（最多一个月）内医疗保健利用和缺勤的可靠代理。此外，由于接触媒体关于COVID-19 mRNA疫苗AEFIs的报道和讨论，参与者可能在接种COVID-19疫苗后与接种流感疫苗后不同地报告其经历。此外，接种后七天的随访间隔可能错过了如果发作发生在此时间范围之后的事件。这一局限性在该人群中尤其重要，因为其中期和长期安全性数据至关重要。为了解决这个问题，CANVAS在后续评估COVID-19加强针和流感疫苗联合接种安全性的研究中已将随访期延长至一个月。

另一个显著的局限性是缺乏关于疾病临床过程和当前药物疗法的详细信息，包括特定类型的免疫调节或免疫抑制 agents，这些可能影响不良事件特征。缺乏治疗特异性数据限制了我们探索不同治疗方案间差异安全性信号的能力。此外，为了简化分析，我们未考虑所接种流感疫苗的类型。尽管我们的模型针对年龄进行了调整，这可能部分解决了与反应原性相关的差异，例如与推荐用于老年人的高剂量四价灭活流感疫苗相关的差异，但这仍然是一个局限性。

此外，接种组和未接种组之间的可比性有限，因为接种疫苗的个体可能在许多特征上与未接种者不同，这可能影响他们如何报告健康事件。具体来说，未接种参与者比已接种参与者早几周招募，这可能引入了时间偏倚。尽管努力在多变量回归模型中控制混杂因素和风险因素，但残留或未测量的混杂因素可能仍然存在。替代设计，如自我对照设计和病例系列，可以通过考虑稳定的个体特征来帮助解决这些局限性。然而，由于COVID-19疫苗已确立的益处和广泛可用性，随机安慰剂对照试验在伦理上不可行。

本研究的一个优势是纳入了大量自身免疫疾病个体。另一个优势是招募了具有相似基础疾病的未接种个体，从而能够评估可比未接种组中的事件。

Conclusion

总之，我们的研究结果提供了关于自身免疫状况个体联合接种流感和mRNA COVID-19疫苗的持续安全性数据。虽然接种COVID-19 mRNA疫苗后轻中度健康事件比接种流感疫苗或未接种更常见，但联合接种后的风险与单独接种COVID疫苗相似。这些见解有助于为加拿大和全球的疫苗接种政策策略提供信息。它们对于定制沟通策略以解决该脆弱群体对不良事件和疫苗诱发疾病发作或复发的独特担忧特别有价值。此外，这些发现支持将联合接种策略纳入疫苗接种计划，优化资源利用并减轻患者和医疗系统的多次疫苗预约负担。

Declaration of generative AI and AI-assisted technologies in the writing process

在准备这项工作的过程中，作者（PS）使用了ChatGPT-4来提高可读性和语言质量。在使用此工具后，作者（PS）彻底审查并编辑了内容，并对出版物的内容承担全部责任。