锰(III)四(4-苯甲酸)卟啉(MnTBAP)通过抑制硫化物:醌氧化还原酶(SQOR)和靶向硫化物-氧化还原系统调控胶质母细胞瘤的代谢与死亡机制

本研究揭示了锰卟啉化合物MnTBAP通过抑制硫化物:醌氧化还原酶(SQOR)表达，靶向胶质母细胞瘤(GBM)中硫化物-氧化还原系统(sulfido-redox system)和生物能量代谢，调控细胞死亡方式(凋亡/apoptosis、坏死/necrosis和铁死亡/ferroptosis)的新型机制。该发现为GBM的氧化还原治疗提供了新的分子靶点和理论依据。

　　

背景：

胶质母细胞瘤(GBM)作为最常见的成人原发性脑癌，其特征包括氧化还原系统和生物能量代谢的重编程。活性物种相互作用组(RSI)概念整合了活性氧(ROS)、活性氮(RNS)、活性硫(RSS)、活性羰基物种(RCS)和氧化还原酶，为癌症治疗提供了新视角。锰(III)四(4-苯甲酸)卟啉(MnTBAP)作为一种氧化还原调节剂，在结肠癌模型中显示抗肿瘤活性，但其在GBM中的作用机制尚未明确。

方法：

研究采用多模型策略：体外2D培养(U251-MG、U87-MG、LN18人GBM细胞系和GL261小鼠GBM细胞系)、体外3D培养(2019GBM01-TO和2021GBM01-TO人源GBM类器官)以及体内 preclinical 模型(U251细胞植入免疫缺陷小鼠脑内)。通过蛋白质组学分析、免疫印迹、酶活性检测、代谢物定量等方法，全面评估了MnTBAP对SQOR表达、氧化还原系统、生物能量代谢和细胞死亡方式的影响。

结果：

蛋白质组学分析显示，MnTBAP处理导致U251和U87细胞中7058种蛋白质表达差异。关键发现包括：

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  SQOR表达调控：MnTBAP显著抑制SQOR蛋白表达，且SQOR过表达保护U251细胞免受MnTBAP毒性，而SQOR沉默加剧U87细胞死亡

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  硫化物-氧化还原系统靶向：MnTBAP特异性调节RSS代谢(H₂S和H₂S_n)、ROS代谢(H₂O₂和O₂^.-)和RNS代谢

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  生物能量代谢重编程：MnTBAP降低糖酵解酶GAPDH表达和线粒体脂肪酸氧化(FAO)活性，增加谷氨酸水平，但不影响乙酰辅酶A、ATP和NAD⁺/NADH比值

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  细胞死亡方式转换：MnTBAP在U251细胞中抑制caspase-3/7介导的凋亡但激活非程序性坏死，在体内模型中显示性别特异性调节凋亡和铁死亡

体内研究揭示性别差异：

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  雄性小鼠：MnTBAP降低H₂O₂水平，增加GSSG和Fe²⁺，增强糖酵解和过氧化氢酶活性

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  雌性小鼠：MnTBAP增加O₂^.-、H₂S和H₂S_n，抑制SOD活性和凋亡，激活铁死亡

类器官模型验证：

在3D类器官模型中，MnTBAP以浓度依赖性方式降低细胞活力(ATP含量)，并特异性调节ROS(O₂^.-和H₂O₂)、RSS(H₂S和H₂S_n)和RNS(NO和ONOO^-)代谢。

讨论：

本研究首次系统阐明MnTBAP通过抑制SQOR表达，靶向GBM中硫化物-氧化还原系统和生物能量代谢的多重机制：

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  SQOR作为关键调控节点：SQOR丰度决定GBM细胞对MnTBAP的敏感性，其下调导致线粒体功能障碍和铁死亡激活

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  多维度氧化还原调控：MnTBAP同时影响ROS/RSS/RNS代谢，调节SOD、过氧化氢酶和GPX活性，改变GSH/GSSG平衡

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  代谢重组特征：糖酵解(GAPDH)和线粒体FAO受抑制，但TCA循环和OXPHOS复合物表现适应性变化

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  细胞死亡模式转换：根据模型不同，MnTBAP诱导凋亡、坏死和铁死亡的特异性激活

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  性别二态性：体内效应显示明显的性别差异，提示内分泌因素在MnTBAP疗效中的重要作用

该研究为开发针对SQOR和硫化物-氧化还原系统的GBM治疗策略提供了坚实理论基础，同时强调了在癌症氧化还原治疗中考虑性别因素的重要性。MnTBAP作为多靶点氧化还原调节剂，在克服GBM治疗抵抗方面展现出重要潜力。