血友病设备处理与偏好评估问卷（HDHPA）的认知访谈验证研究：提升注射装置内容效度与患者体验

本推荐研究通过认知访谈法系统验证了《血友病设备处理与偏好评估问卷》（HDHPA）的内容效度，证实其在评估血友病患者及照护者对笔式注射器使用体验与偏好方面具有高度的可理解性、相关性和全面性，为优化治疗装置设计与提高治疗依从性提供了科学依据。

　　

Abstract

Introduction

血友病A（HA）和血友病B（HB）是罕见的遗传性出血性疾病，由于凝血因子缺乏，患者可能发生自发性出血，且在手术或受伤后出血时间延长。当前的标准护理包括静脉输注的因子替代疗法或可皮下注射的非因子疗法。对于重型血友病患者，推荐进行预防性治疗，这需要定期注射。

目前使用的瓶装和注射器注射系统据报道容易出错，会给治疗带来沉重负担，并使年轻患者依赖照护者。近年来，笔式注射器被开发出来以应对治疗给药相关的挑战。在糖尿病领域，笔式注射器已被广泛使用，并观察到其易用性和患者治疗依从性的改善。

用于血友病治疗的笔式注射器目前正在开发中，其中之一是DV3356笔式注射器，这是一种多剂量、一次性、预填充装置，使用4毫米长、一次性使用的NovoFine^? Plus 32G针头。该笔式注射器旨在用于皮下输送concizumab，这是一种用于治疗HA和HB的重组单克隆抗体，目前已获欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局批准用于伴有抑制物的HA和HB患者的每日一次皮下预防治疗。Concizumab靶向组织因子途径抑制物（TFPI），从而通过增加因子Xa的产生来增强凝血酶的生成。

迄今为止，尚未评估血友病患者对使用笔式注射器相关风险的看法。因此，需要一种工具来捕捉误用的潜在风险以及患者对注射系统属性的偏好。深入了解患者的偏好可以更好地指导当前和未来注射装置的开发，并改善易用性和治疗依从性。反过来，坚持预防性治疗可以减少血友病患者的出血事件并改善生活质量。

《血友病设备处理与偏好评估》（HDHPA）问卷是一种可用于评估血友病患者及其照护者如何看待学习使用和实际使用各种注射系统的工具。HDHPA基于类似工具，这些工具已用于评估其他疾病的装置偏好。HDHPA仪器作为参与者使用注射系统的自我报告评估的适当性尚未得到评估，需要确定。我们展示了一项处理和偏好研究的结果，该研究使用认知访谈来确定HDHPA的内容效度，并评估其项目是否可理解、相关和全面。

Material and Methods

Study Design and Participants

这项横断面研究旨在为确定HDHPA仪器作为使用注射装置的自我报告评估工具是否合适提供证据。参与者是从一项在美国五个地点进行的处理和偏好研究中随机选择的，该研究评估了一种用于concizumab给药的笔式注射器。参与者的选择必须满足以下标准：十名成人血友病患者、五名青少年患者和五名来自该人群的照护者。该研究遵循美国FDA 2009年行业患者报告结局（PRO）指南、FDA的患者聚焦药物开发指导文件3和4以及当前进行认知汇报访谈作为仪器开发一部分的科学最佳实践。

该处理和偏好研究以及认知访谈由Research Collective LLC（美国亚利桑那州坦佩）进行，由诺和诺德A/S（丹麦索博堡）赞助，后者与OPEN Health（美国马里兰州贝塞斯达）合作，由诺和诺德公司（美国新泽西州普兰斯伯勒）赞助。该研究获得了Castle IRB（美国密苏里州切斯特菲尔德）的伦理批准，并符合健康保险流通与责任法案（HIPAA）法规。所有参与者或（对于18岁以下的患者）父母或法定监护人提供了知情同意书。

访谈研究的合格参与者包括成人（≥18岁）和青少年（10-17岁）血友病患者以及血友病患者的成人照护者。纳入和排除标准先前已有描述。所有参与者在完成访谈后都获得了时间补偿。

Interview Process

参与者在参与处理和偏好研究后立即进行了认知访谈。作为处理和偏好研究的一部分，评估了参与者的人口统计学和临床特征，包括年龄、性别、血友病类型和血友病治疗时间。参与者随后自行填写了HDHPA问卷。该问卷包含十个项目，评估概念包括装置易用性、装置信心和装置偏好。

一对一的认知访谈在HDHPA之后直接进行，使用半结构化访谈指南。每次访谈包括解释访谈的目的和过程，以及对十个HDHPA项目进行“大声思考”汇报，要求参与者口头说明他们在阅读和回答每个项目时使用的思维过程。使用后续探针评估HDHPA内容和指令的可理解性、相关性和全面性。

访谈是面对面进行的，持续时间约为60分钟。所有访谈都被录音和转录。前九名参与者构成第一波，随后的参与者构成第二波。由于第一波和第二波之间计划内的反思和审查，对访谈指南进行了更改（增加了一个后续探针，删除了一个），并纠正了HDHPA中的一个印刷错误，以简化访谈并减轻后续参与者的负担。

Data Analysis

参与者的人口统计学和临床信息及其排名结果在Microsoft^? Excel^?中进行管理，并生成描述性统计（计数、百分比、平均值、中位数和标准差）。

访谈分析首先整理每位参与者对每个评估的HDHPA项目的每个结构化探针问题的逐字回答。访谈记录和访谈者的笔记被制成表格，以整理和呈现与每个HDHPA项目相关的相关逐字患者回答、证明理解的参与者数量以及确认项目内容相关性的参与者数量。此外，还记录了在回答问题时所注意到的任何困难（由参与者直接陈述或由访谈者观察），并在表格中突出了对目标仪器或访谈方法进行任何潜在修订的理由。

Results

Participant Characteristics

二十名参与者参加了认知访谈研究，平均年龄为29.4岁（范围12-66岁；50%的参与者是成人患者，25%是青少年患者，25%是照护者）；参与者主要是男性（75%）。大多数患者（包括自我报告的患者和为其患者报告的照护者）患有不伴抑制物的HA（80%），并且接受血友病治疗的平均时间为18.3年（范围9-46年）。

HDHPA: Comprehension of Instructions

所有受访者（n=17/17；100% [3个答案未报告]）证明了对与项目1-4和项目9+10相关的指令的理解。大多数受访者（n=16/18；89% [2个答案未报告]）证明了对与项目5-8相关的指令的理解。两名参与者对“预防性”一词有困难，需要澄清。

HDHPA: Comprehension of Item Text and Response Options

总体而言，几乎所有回答的参与者都清楚地理解了HDHPA中的项目1-10。一名参与者在理解项目1a的文本时表达了一些困难，并建议将文本从“学习如何使用笔式注射器”修改为“学习如何准备笔式注射器”会使项目更清晰。参与者要么描述为所有项目选择选项没有困难，和/或能够提供清晰的例子显示HDHPA项目每个级别之间的区别。

HDHPA: Relevance of Assessed Concepts

所有20名参与者都表示该问卷与他们使用笔式注射器的经验相关。例如，一名参与者指出，“我认为它做得很好。”另一名参与者发现，“我认为这极其重要。”

HDHPA: Importance of Item Content – Ranking Exercise and Summary Questions

为了更好地理解项目1a-h中探讨的八个装置相关活动（学习使用、准备、剂量选择、剂量注射、便携性、在家外使用、储存和处置）的相关性和重要性，参与者被要求将这些活动的重要性从1到8进行排名，其中1是最重要的，8是最不重要的。在这些活动中，排名前三的是“注射剂量”、“学习如何使用笔式注射器”和“选择正确剂量”；排名最不重要的活动是“处置笔式注射器”。

当被问及HDHPA中哪些问题涉及确定笔式注射器是否易于使用的最重要和最不重要的方面时，回答与排名练习中看到的结果基本一致。“学习如何使用笔式注射器”、“选择正确剂量”、“注射剂量”和“准备笔式注射器进行注射”是参与者在评估笔式注射器易用性时认为最重要的方面，而“储存”和“处置”被参与者认为是最不重要的方面。

HDHPA: Overall Assessment – Comprehensiveness and Comprehension

参与者还被要求提供他们对HDHPA的整体评估，重点关注全面性，特别是在将笔式注射器与他们当前的装置进行比较时，以及影响他们对仪器理解的困难术语。大多数参与者认为HDHPA是全面的，并且没有注意到任何与笔式注射器与他们当前装置比较相关的缺失概念。尽管参与者提出了一些额外的方面，但没有一个方面被超过一名参与者提出。大多数参与者对HDHPA的反应非常积极，没有提出任何困难的术语或需要澄清的地方。只有一个问题被超过一名参与者提出，即两名参与者表示他们对“预防性”一词有困难。此外，个别参与者提出了一些与问卷措辞和设计相关的建议。这些建议包括为储存提供示例、区分笔式注射器和针头、提供加粗以突出“准备”和“注射”短语、为项目1a和1g提供视觉效果，以及使用“扔掉”而不是“处置”。

Discussion

这是第一项研究检查一种血友病特异性工具的内容效度，该工具用于评估患者和照护者的装置处理经验和偏好，重点关注预防性治疗注射系统。使用适用于PRO工具内容效度评估的访谈和分析方法，研究结果确立了HDHPA内容在患者和照护者中的可理解性、相关性和全面性的证据。根据认知访谈的公认实践，20名参与者的样本量足以确定共同主题和有问题的调查项目。

大多数参与者报告HDHPA项目评估的指令、回答选项和概念是可理解和相关的。两名参与者在项目5（要求参与者比较他们使用笔式注射器的经验与他们当前使用的装置）之前的指令中表示难以理解“预防性”一词，导致在HDHPA中添加了一个解释性句子。

当前使用瓶装和注射器方法的注射系统带来了一些挑战，包括不便的给药和应用错误，这在血友病中可能导致危及生命的情况。血友病患者和照护者对更简单、更快速的给药方法存在高度未满足的需求，这可以通过笔式注射器来解决。在糖尿病中，笔式注射器被认为是准确和方便的，并且与高治疗依从性相关。开发和验证用于血友病新注射系统的评估工具非常重要，这些工具可以了解患者经验和误用的潜在风险。

有多种经过验证的工具可用于评估患者的整体治疗偏好。然而，需要专门评估装置属性并比较用于血友病疗法给药的不同注射系统的工具。HDHPA仪器旨在满足这一需求；然而，它尚未经过正式验证。值得注意的是，HDHPA中评估的领域，例如易用性和装置体验，与先前该领域装置研究以及糖尿病装置研究中评估的领域一致。

HDHPA用于一项评估笔式注射器与当前使用的注射系统相比用于给药抗组织因子途径抑制物（TFPI）concizumab的处理和偏好研究。非常高比例的患者（98%，n=78/80）发现该装置“容易”或“非常容易”使用，并且比他们现有的装置“更容易”或“容易得多”（96%，n=77/80）。同意其治疗和给药方法的患者可能更依从，从而可能改善其整体健康结果。因此，使用经过验证的工具评估患者对其注射系统的处理和偏好的能力，是在开发和引入新注射系统时的一个重要方面。

本研究的优势包括与方法学最佳实践保持一致，包括FDA的PRO行业指南、FDA关于患者聚焦药物开发的指南以及关于使用认知访谈研究的指南。通过立即进行HDHPA和认知访谈，最大限度地减少了潜在的回忆偏差。然而，仅在美国进行的研究可能限制其普适性。样本量与其他评估类似仪器的认知访谈研究相当。

未来对HDHPA进行正式的心理测量验证可能是有价值的。后续研究还可以调查其他国家和医疗系统中的注射系统偏好和经验，以更好地了解患者体验以及在不同环境下选择不同治疗的原因。

Conclusions

这项认知访谈研究的结果，在一个处理和偏好研究中使用HDHPA问卷的亚人群中进行，支持HDHPA问卷的内容效度。这证实了所包含的项目对成人和青少年血友病患者及其照护者是可理解的、相关的和全面的。HDHPA是第一个评估血友病患者对笔式注射器偏好和经验的结构化工具，满足了一个先前未满足的需求。通过为个体患者选择最合适的装置，可以提高患者依从性和健康结果。

Ethics Approval and Informed Consent

该研究获得了Castle IRB的伦理批准，并符合健康保险流通与责任法案（HIPAA）法规。该研究遵循《赫尔辛基宣言》。所有参与者或（对于18岁以下的患者）父母或法定监护人提供了知情同意书，包括同意将其访谈结果在身份保密的情况下发表。

Authors’ Contributions

所有作者对这项工作做出了重大贡献。这包括构思、研究设计、执行、数据获取、分析和解释、起草、修订或批判性审阅文章。所有作者对要发表的版本给予最终批准，同意文章提交的期刊；并同意对工作的所有方面负责。

Disclosure

NKR, GTB, JSN和BB是诺和诺德A/S的全职员工，并拥有诺和诺德股份。SS在研究进行时是诺和诺德公司的员工，并在手稿撰写期间于2023年7月转入Jazz Pharmaceuticals。他拥有Jazz Pharmaceuticals和诺和诺德股票。JHT是OPEN Health的付费员工，OPEN Health因本手稿中详细的研究而从诺和诺德获得资金。OPEN Health从Biogen、武田、大冢、诺和诺德、艾伯维、Insmed、默克、Alimentiv、Shinogi、克利夫兰诊所、辉瑞等公司获得不同项目的研究资金。KMcC是OPEN Health的付费员工，OPEN Health因本手稿中详细的研究而从诺和诺德获得资金。EH是Research Collective的付费员工，Research Collective因本手稿中详细的研究以及与研究相关的咨询费和差旅支持而从诺和诺德A/S获得资金。MG是Research Collective的付费员工，Research Collective因本手稿中详细的研究而从诺和诺德A/S获得资金。作者报告在这项工作中没有其他利益冲突。

Data Sharing Statement

数据将与提交经独立审查委员会批准的研究方案的善意研究人员共享。个体患者数据将以去标识化和匿名化的数据集形式共享。数据将在研究完成以及产品及其在欧盟和美国的使用获得批准后提供。有关数据访问请求提案的信息可在novonordisk-trials.com上找到。