基于症状管理理论探讨肾移植术后患者早期症状体验与自我管理策略的定性研究

本推荐评述一项关于血友病患者注射设备偏好的验证研究。研究通过认知访谈证实《血友病设备操作与偏好评估(HDHPA)》问卷具有良好内容效度，该工具能有效评估患者对笔式注射器（pen-injector）的操作体验与偏好，为改善血友病（hemophilia）治疗方案提供重要依据。

　　

Abstract

Introduction

随着采用不同给药模式的新治疗方案可用于血友病患者，评估患者和护理人员对不同注射系统的看法变得尤为重要。本研究旨在评估血友病患者群体对《血友病设备操作与偏好评估(HDHPA)》工具的理解度、相关性和全面性。具体通过认知访谈为该工具在操作和偏好研究中的使用建立内容效度证据。

Methods

这项横断面访谈研究纳入了从美国笔式注射器操作与偏好研究中随机选择的参与者，这些参与者曾自行填写过十项HDHPA问卷。随后进行了半结构化认知访谈，检查HDHPA工具的指导语、项目内容和回答选项。

Results

研究样本包括20名参与者（50%为成年患者，25%为青少年患者，25%为护理人员；75%为男性）。大多数参与者（89–100%）展示了对指导语的理解能力。几乎所有参与者（94–100%）对十项HDHPA项目表现出清晰的理解。所有20名参与者均认为该问卷在评估笔式注射器并与当前使用设备进行比较时具有相关性和全面性。

Conclusion

本研究结果表明，HDHPA项目易于理解、相关且全面，从而证实了该工具的内容效度。

Introduction

血友病A和B（HA和HB）是罕见的遗传性出血性疾病，由于缺乏凝血因子，可能导致自发性出血以及手术或受伤后出血时间延长。当前血友病的标准护理包括静脉输注的因子替代疗法或可皮下注射的非因子疗法。预防性治疗被推荐用于重度血友病患者，需要定期注射。

目前使用的瓶装和注射器注射系统对于静脉和皮下给药均被报告为容易出错，并可能造成较高的治疗负担以及年轻患者对护理人员的依赖。近年来，笔式注射器被开发出来以应对治疗给药相关的挑战。在糖尿病领域，笔式注射器被广泛使用，已观察到其使用便利性和患者治疗依从性的改善。

用于血友病治疗的笔式注射器目前正在开发中。其中之一是DV3356笔式注射器，这是一种多剂量、一次性、预填充设备，使用4毫米长、一次性使用的NovoFine^? Plus 32G（0.23毫米/0.25毫米）针头。该笔式注射器旨在皮下输送concizumab，这是一种用于治疗HA和HB的重组单克隆抗体，目前已获欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局批准用于伴有抑制物的HA和HB患者的每日一次皮下预防治疗。Concizumab靶向组织因子途径抑制物（TFPI），从而通过增加因子Xa的产生来增强凝血酶生成。

迄今为止，尚未评估血友病患者对使用笔式注射器相关风险的看法。因此，需要一种工具来捕捉误用的潜在风险以及患者对注射系统属性的偏好。了解患者的偏好可以更好地指导当前和未来注射设备的开发，并改善使用便利性和治疗依从性。反过来，坚持预防性治疗可以减少血友病患者的出血事件并改善生活质量。

HDHPA问卷是一种工具，可用于评估血友病患者及其护理人员如何看待学习使用和实际使用各种注射系统。HDHPA基于类似工具，这些工具已用于评估其他疾病的设备偏好。HDHPA工具作为参与者使用注射系统的自我报告评估的适当性尚未评估，需要确定。我们展示了一项操作和偏好研究的结果，该研究使用认知访谈来建立HDHPA的内容效度，并评估其项目是否易于理解、相关和全面。

Material and Methods

Study Design and Participants

这项横断面研究旨在建立证据，以确定HDHPA工具是否适合作为自我报告评估注射设备使用和经验的工具。参与者是从在美国五个地点进行的一项操作和偏好研究中随机选择的，该研究评估了用于concizumab给药的笔式注射器。参与者选择必须满足以下标准：十名成年血友病患者、五名青少年患者和五名来自该人群的护理人员。该研究遵循FDA 2009年患者报告结局（PRO）行业指南、FDA以患者为核心的药物开发指导文件3和4，以及进行认知汇报访谈作为仪器开发一部分的当前科学最佳实践。

操作和偏好研究以及认知访谈由Research Collective LLC（美国亚利桑那州坦佩）进行，由诺和诺德A/S（丹麦索博堡）赞助，后者与OPEN Health（美国马里兰州贝塞斯达）合作，由诺和诺德股份有限公司（美国新泽西州普兰斯伯勒）赞助。该研究获得了Castle IRB（美国密苏里州切斯特菲尔德）的伦理批准，并遵守健康保险携带和责任法案（HIPAA）法规进行。所有参与者或（对于18岁以下的患者）父母或法定监护人提供了知情同意。

访谈研究的合格参与者包括成年（≥18岁）和青少年（10-17岁）血友病患者，以及血友病患者的成年护理人员。纳入和排除标准先前已有描述。所有参与者在访谈完成后都获得了时间补偿。

Interview Process

参与者在参与认知访谈之前参与操作和偏好研究的流程如图所示。作为操作和偏好研究的一部分，评估了参与者的人口统计学和临床特征，包括年龄、性别、血友病类型和血友病治疗时长。参与者随后自行填写了HDHPA问卷。该问卷包含十个项目，评估包括设备易用性、设备信心和设备偏好等概念。

一对一认知访谈在HDHPA之后直接进行，使用半结构化访谈指南。每次访谈包括解释访谈的目的和过程，以及对十项HDHPA项目进行“出声思考”汇报，要求参与者口头说明他们在阅读和回答每个项目时使用的思维过程。使用后续探针评估HDHPA内容和指导语的理解度、相关性和全面性。

访谈面对面进行，持续时间约为60分钟。所有访谈均被录音和转录。前九名参与者构成第一波，随后的参与者构成第二波。由于第一波和第二波之间计划中的反思和审查，对访谈指南进行了更改（增加了一个后续探针，删除了一个），并纠正了HDHPA中的一个印刷错误，以简化访谈并减轻后续参与者的负担。

Data Analysis

参与者的人口统计学和临床信息及其排名结果在Microsoft^? (MS) Excel^? 中进行管理，并生成描述性统计（计数、百分比、平均值、中位数和标准差[SD]）。

访谈分析首先整理每位参与者对每个评估的HDHPA项目的每个结构化探针问题的逐字回答。访谈记录和访谈者的笔记被制成表格，以整理和呈现与每个HDHPA项目相关的相关逐字患者回答、证明理解的参与者数量，并确认项目内容的相关性。此外，记录在导航问题时注意到的任何困难（由参与者直接陈述或由访谈者观察），并在表格中突出显示对目标工具或访谈方法任何潜在修订的基本原理。

Results

Participant Characteristics

二十名参与者参加了认知访谈研究，平均年龄29.4岁（范围12-66岁；50%的参与者是成年患者，25%是青少年患者，25%是护理人员）；参与者主要为男性（75%）。参与者特征总结如表1所示。大多数患者（包括自我报告的患者和护理人员为其患者报告的患者）患有不伴抑制物的HA（80%），并且接受血友病治疗的平均时间为18.3年（范围9-46年）。

HDHPA: Comprehension of Instructions

所有受访者（n=17/17；100% [3个答案未报告]）展示了对与项目1–4和项目9+10相关的指导语的理解。大多数受访者（n=16/18；89% [2个答案未报告]）展示了对与项目5–8相关的指导语的理解。两名参与者对“prophylactic”一词有困难，需要澄清。

HDHPA: Comprehension of Item Text and Response Options

总体而言，几乎所有回答的参与者都展示了对HDHPA中项目1–10的清晰理解。一名参与者在理解项目1a的文本时表达了一些困难，并建议将文本从“learn how to use the pen-injector”修改为“learn how to prepare the pen-injector”会使项目更清晰。每个评估项目的详细 breakdown 以及与之相关的解释或理解的回答呈现在表2中。参与者要么描述为所有项目选择选项没有困难，和/或能够提供清晰的示例显示HDHPA项目中每个级别之间的区别。

HDHPA: Relevance of Assessed Concepts

所有20名参与者都认为该问卷与他们使用笔式注射器的经验相关。例如，一名参与者指出，“我认为它做得很好。”另一名参与者发现，“我认为这极其重要。”

HDHPA: Importance of Item Content – Ranking Exercise and Summary Questions

为了更好地理解项目1a-h中探讨的八种设备相关活动（学习使用、准备、剂量选择、剂量注射、便携性、在家外使用、储存和处置）的相关性和重要性，参与者被要求将这些活动的重要性从1到8进行排名，其中1是最重要的，8是最不重要的。在这些活动中，排名前三的是“注射剂量”、“学习如何使用笔式注射器”和“选择正确剂量”；排名最不重要的活动是“处理笔式注射器”。图2总结了将每个活动排名从1到8的参与者比例。

当被问及HDHPA中哪些问题涉及确定笔式注射器是否易于使用的最重要和最不重要的方面时，回答与排名练习中看到的结果基本一致。“学习如何使用笔式注射器”、“选择正确剂量”、“注射剂量”和“准备笔式注射器进行注射”是参与者认为在评估笔式注射器易用性时最重要的方面，而“储存”和“处置”被参与者认为是最不重要的方面。

HDHPA: Overall Assessment – Comprehensiveness and Comprehension

参与者还被要求提供他们对HDHPA的整体评估，重点关注全面性，特别是在将笔式注射器与当前设备进行比较时，以及影响他们对工具理解的困难术语。大多数参与者认为HDHPA是全面的，并且没有注意到任何与笔式注射器与当前设备比较相关的缺失概念。尽管参与者提出了一些额外的方面，但没有一个方面被超过一名参与者提出。大多数参与者对HDHPA的反应非常积极，没有提出任何困难术语或需要澄清的地方。只有一个问题被超过一名参与者提出，即两名参与者表示他们对“prophylactic”一词有困难。此外，个别参与者提出了一些与问卷措辞和设计相关的建议。这些建议包括提供储存示例、区分笔式注射器和针头、提供加粗以突出“准备”和“注射”短语、为项目1a和1g提供视觉效果，以及使用“throwing it away”而不是“disposing”。

Discussion

这是第一项检验用于评估患者和护理人员设备操作经验和偏好的血友病特异性工具的内容效度的研究，重点关注预防性治疗注射系统。使用适用于PRO工具内容效度评估的访谈和分析方法，研究结果建立了HDHPA内容在患者和护理人员中的理解度、相关性和全面性的证据。根据认知访谈的公认实践，20名参与者的样本量被确定为足以识别常见主题和有问题的调查项目。

大多数参与者报告说，HDHPA项目的指导语、回答选项和评估的概念易于理解和相关。两名参与者在理解项目5之前的指导语中的“prophylactic”一词时遇到困难（要求参与者比较他们使用笔式注射器的经验与他们当前使用的设备），导致在HDHPA中添加了一个解释性句子。

当前使用瓶子和注射器方法的注射系统带来了一些挑战，包括不便的给药和应用错误，这在血友病中可能导致危及生命的情况。血友病患者和护理人员对更简单、更快捷的给药方法存在高度未满足的需求，这可以通过笔式注射器来解决。在糖尿病领域，笔式注射器被认为是准确和方便的，并且与高治疗依从性相关。开发和验证用于血友病新注射系统的评估工具非常重要，这些工具可以了解患者经验和误用的潜在风险。

有多种经过验证的工具可用于评估患者的整体治疗偏好。然而，需要专门评估设备属性并比较用于血友病治疗给药的不同注射系统的工具。HDHPA工具旨在满足这一需求；然而，它尚未经过正式验证。值得注意的是，HDHPA中评估的领域，例如易用性和设备体验，与先前该领域设备研究以及糖尿病设备研究中评估的领域一致。

HDHPA被用于一项研究，评估用于给药抗组织因子途径抑制物（TFPI）concizumab的笔式注射器与当前使用的注射系统相比的操作和偏好。非常高比例的患者（98%，n=78/80）发现该设备“容易”或“非常容易”使用，并且比他们现有的设备“更容易”或“容易得多”（96%，n=77/80）使用。同意其治疗和给药方法的患者可能更顺从，从而可能改善其整体健康结果。因此，使用经过验证的工具评估患者对其注射系统的操作和偏好的能力是开发和引入新注射系统时的一个重要方面。

本研究的优势包括与方法学最佳实践保持一致，包括FDA的PRO行业指南、FDA关于以患者为核心的药物开发的指导文件以及关于使用认知访谈研究的指导。通过立即进行HDHPA和认知访谈，最小化了潜在的回忆偏差。然而，仅在美国进行的研究可能限制其普遍性。样本量与其他评估类似工具的认知访谈研究相当。

未来对HDHPA进行正式的心理测量验证可能是有价值的。后续研究还可以调查其他国家和医疗系统中的注射系统偏好和经验，以更好地了解患者体验以及在不同环境下选择不同治疗的原因。

Conclusions

这项在操作和偏好研究中使用HDHPA问卷的参与者亚群中进行的认知访谈研究结果支持HDHPA问卷的内容效度。这证实了所包含的项目对于成年和青少年血友病患者及其护理人员来说是易于理解、相关和全面的。HDHPA是第一个用于评估血友病患者对笔式注射器偏好和经验的结构化工具，满足了先前未满足的需求。通过为个体患者选择最合适的设备，可以提高患者依从性和健康结果。

Ethics Approval and Informed Consent

该研究获得了Castle IRB（美国密苏里州切斯特菲尔德）的伦理批准，并遵守健康保险携带和责任法案（HIPAA）法规进行。该研究遵循《赫尔辛基宣言》。所有参与者或（对于18岁以下的患者）父母或法定监护人提供了知情同意，包括同意在其身份保密的情况下发表访谈结果。

Authors’ Contributions

所有作者对这项工作做出了重大贡献。这包括构思、研究设计、执行、数据获取、分析和解释、起草、修订或批判性审阅文章。所有作者最终批准了要发布的版本，同意文章提交的期刊；并同意对工作的所有方面负责。

Disclosure

NKR, GTB, JSN和BB是诺和诺德A/S的全职员工，并拥有诺和诺德股票。SS在研究进行时是诺和诺德股份有限公司的员工，并在手稿开发过程中于2023年7月转入Jazz Pharmaceuticals。他拥有Jazz Pharmaceuticals和诺和诺德股票。JHT是OPEN Health的付费员工，OPEN Health因本手稿中详细的研究而获得诺和诺德的资助。OPEN Health因不同项目获得来自Biogen、Takeda、Otsuka、Novo Nordisk、AbbVie、Insmed、Merck、Alimentiv、Shinogi、Cleveland Clinic、Pfizer的研究资助。KMcC是OPEN Health的付费员工，OPEN Health因本手稿中详细的研究而获得诺和诺德的资助。EH是Research Collective的付费员工，Research Collective因本手稿中详细的研究以及与研究相关的咨询费和差旅支持而获得诺和诺德A/S的资助。MG是Research Collective的付费员工，Research Collective因本手稿中详细的研究而获得诺和诺德A/S的资助。作者报告在这项工作中没有其他利益冲突。

Data Sharing Statement

数据将与提交经独立审查委员会批准的研究提案的善意研究人员共享。个体患者数据将以去标识化和匿名化的数据集形式共享。数据将在研究完成以及产品及其在欧盟和美国的使用获得批准后提供。有关数据访问请求提案的信息可以在novonordisk-trials.com上找到。