血友病患者注射装置体验评估工具HDHPA的内容效度验证研究

本研究通过认知访谈法验证了《血友病装置操作与偏好评估(HDHPA)》问卷的内容效度。结果显示该工具的指令表述、项目内容和反应选项均具有良好的可理解性、相关性和全面性，为血友病治疗领域注射装置的患者体验评估提供了首个经过科学验证的标准化工具(PRO)，对改善治疗依从性和健康结局具有重要意义。

　　

Abstract

Introduction

随着采用不同给药方式的新治疗方案可用于血友病患者，评估患者和护理人员对不同注射系统的看法变得尤为重要。本研究旨在评估血友病患者群体对《血友病装置操作与偏好评估(HDHPA)》工具的理解度、相关性和全面性。通过认知访谈为该工具在操作和偏好研究中的使用建立内容效度证据。

Methods

这项横断面访谈研究纳入了从美国一项笔式注射器操作和偏好研究中随机选取的参与者，这些参与者曾自行填写过十项HDHPA问卷。随后进行了半结构化认知访谈，检查HDHPA工具的说明、项目和反应选项。

Results

研究样本包括20名参与者（50%为成年患者，25%为青少年患者，25%为护理人员；75%为男性）。大多数参与者（89–100%）展示了对所给说明的理解能力。几乎所有参与者（94–100%）都明确理解十项HDHPA项目。所有20名参与者均表示该问卷在评估笔式注射器并将其与当前使用的装置进行比较方面具有相关性和全面性。

Conclusion

本研究结果表明，HDHPA项目易于理解、相关且全面，从而证实了该工具的内容效度。

Introduction

血友病A和B(HA和HB)是罕见的遗传性出血性疾病，由于缺乏凝血因子，可能导致自发性出血以及手术后或受伤后出血时间延长。当前血友病的护理标准包括静脉注射的因子替代疗法或可皮下注射的非因子疗法。预防性治疗建议用于重度血友病患者，需要定期注射。

目前用于静脉和皮下给药的瓶装和注射器系统据报道容易出错，可能造成高治疗负担，并使年轻患者依赖护理人员。近年来，笔式注射器被开发出来以应对治疗给药相关的挑战。在糖尿病领域，笔式注射器被广泛使用，已观察到其易用性提高和患者治疗依从性改善。

用于血友病治疗的笔式注射器目前正在开发中。其中一种是DV3356笔式注射器，这是一种多剂量、一次性、预填充装置，使用4毫米长、一次性使用的NovoFine^? Plus 32G（0.23毫米/0.25毫米）针头。该笔式注射器旨在用于皮下输送concizumab，这是一种用于治疗HA和HB的重组单克隆抗体，目前已获欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于伴有抑制物的HA和HB患者的每日一次皮下预防治疗。Concizumab靶向组织因子途径抑制物(TFPI)，从而通过增加因子Xa(FXa)的产生来增强凝血酶生成。

迄今为止，尚未评估血友病患者对使用笔式注射器相关风险的看法。因此，需要一种工具来捕捉误用的潜在风险以及患者对注射系统属性的偏好。了解患者的偏好可以更好地指导当前和未来注射装置的开发，并改善易用性和治疗依从性。反过来，坚持预防性治疗可以减少血友病患者的出血事件并改善生活质量。

HDHPA问卷是一种可用于评估血友病患者及其护理人员如何看待学习使用和实际使用各种注射系统的工具。HDHPA基于类似工具，这些工具已用于评估其他疾病的装置偏好。HDHPA工具作为参与者使用注射系统的自我报告评估的适当性尚未评估，需要确定。我们展示了一项操作和偏好研究的结果，该研究使用认知访谈来建立HDHPA的内容效度，并评估其项目是否易于理解、相关和全面。

Material and Methods

Study Design and Participants

这项横断面研究旨在建立证据，以确定HDHPA工具是否适合作为自我报告评估注射装置使用和经验的工具。参与者是从美国五个地点进行的一项操作和偏好研究中随机选择的，该研究评估了一种用于输送concizumab的笔式注射器。参与者选择必须满足以下标准：十名成年血友病患者、五名青少年患者和五名来自该人群的护理人员。该研究遵循FDA 2009年行业患者报告结局(PRO)指南、FDA以患者为中心的药物开发指导文件3和4以及当前进行认知访谈作为仪器开发一部分的科学最佳实践。

该操作和偏好研究以及认知访谈由Research Collective LLC（美国亚利桑那州坦佩）进行，由诺和诺德A/S（丹麦索堡）赞助，后者与OPEN Health（美国马里兰州贝塞斯达）合作，由诺和诺德股份有限公司（美国新泽西州普兰斯伯勒）赞助。该研究获得了Castle IRB（美国密苏里州切斯特菲尔德）的伦理批准，并符合健康保险流通与责任法案(HIPAA)法规。所有参与者或（对于18岁以下的患者）父母或法定监护人提供了知情同意书。

访谈研究的合格参与者包括成年（≥18岁）和青少年（10-17岁）血友病患者，以及成年血友病患者的护理人员。纳入和排除标准先前已描述。所有参与者在访谈结束后都获得了时间补偿。

Interview Process

参与者在参与认知访谈之前参与操作和偏好研究的流程如图所示。作为操作和偏好研究的一部分，评估了参与者的人口统计学和临床特征，包括年龄、性别、血友病类型和血友病治疗时长。参与者随后自行填写了HDHPA问卷。该问卷包含十个项目，评估概念包括装置易用性、装置信心和装置偏好。

在HDHPA之后立即进行了一对一的认知访谈，使用了半结构化访谈指南。每次访谈包括解释访谈的目的和过程，以及关于十项HDHPA项目的“出声思考”汇报，要求参与者说出他们在阅读和回答每个项目时使用的思维过程。使用后续探针评估HDHPA内容和说明的可理解性、相关性和全面性。

访谈是面对面进行的，持续约60分钟。所有访谈均被录音和转录。前九名参与者构成第一波，随后的参与者构成第二波。由于第一波和第二波之间计划中的反思和审查，对访谈指南进行了更改（增加了一个后续探针，删除了一个），并在HDHPA中更正了一个印刷错误，以简化访谈并减轻后续参与者的负担。

Data Analysis

参与者的人口统计学和临床信息及其排名结果在Microsoft^? (MS) Excel^?中进行管理，并生成描述性统计（计数、百分比、平均值、中位数和标准差[SD]）。

首先对每个评估的HDHPA项目的每个结构化探针问题的逐字患者反应进行整理，以分析访谈。访谈记录和访谈者的笔记被制成表格，以组织和呈现与每个HDHPA项目相关的相关逐字患者反应、证明理解力的参与者数量以及确认项目内容的相关性。此外，还记录了在浏览问题时注意到的任何困难（由参与者直接陈述或由访谈者观察），并在表格中突出显示了对目标工具或访谈方法进行任何潜在修订的基本原理。

Results

Participant Characteristics

二十名参与者参加了认知访谈研究，平均年龄29.4岁（范围12-66岁；50%的参与者是成年患者，25%是青少年患者，25%是护理人员）；参与者主要为男性（75%）。参与者特征总结如表1所示。大多数患者（包括自我报告的患者和护理人员为其报告的患者）患有不伴抑制物的HA（80%），并且接受血友病治疗的平均时间为18.3年（范围9-46年）。

HDHPA: Comprehension of Instructions

所有受访者（n=17/17；100% [3个答案未报告]）展示了对与项目1–4和项目9+10相关的说明的理解。大多数受访者（n=16/18；89% [2个答案未报告]）展示了对与项目5–8相关的说明的理解。两名参与者对“prophylactic”（预防性）一词有困难，需要澄清。

HDHPA: Comprehension of Item Text and Response Options

总体而言，几乎所有回应参与者都清楚地理解了HDHPA中的项目1-10。一名参与者在理解项目1a的文本时表示有些困难，并建议将文本从“learn how to use the pen-injector”（学习如何使用笔式注射器）修改为“learn how to prepare the pen-injector”（学习如何准备笔式注射器）会使项目更清晰。每个评估项目的详细 breakdown 以及与之相关的解释或理解的反应如表2所示。参与者要么表示对所有项目选择选项没有困难，和/或能够提供清晰的示例显示HDHPA项目每个级别之间的区别。

HDHPA: Relevance of Assessed Concepts

所有20名参与者都表示该问卷与他们使用笔式注射器的经验相关。例如，一名参与者指出，“我认为它做得很好。”另一名参与者发现，“我认为这极其重要。”

HDHPA: Importance of Item Content – Ranking Exercise and Summary Questions

为了更好地理解项目1a-h中探讨的八种装置相关活动（学习使用、准备、剂量选择、剂量注射、便携性、在家外使用、储存和处置）的相关性和重要性，参与者被要求将这些活动的重要性从1到8进行排名，其中1为最重要，8为最不重要。在这些活动中，排名前三的是“注射剂量”、“学习如何使用笔式注射器”和“选择正确剂量”；排名最不重要的活动是“处置笔式注射器”。图2总结了将每个活动排名从1到8的参与者比例。

当被问及HDHPA中哪些问题涉及决定笔式注射器是否易于使用的最重要和最不重要的方面时，回答与排名练习中看到的结果基本一致。“学习如何使用笔式注射器”、“选择正确剂量”、“注射剂量”和“准备笔式注射器用于注射”是参与者在评估笔式注射器易用性时认为最重要的方面，而“储存”和“处置”被参与者认为是最不重要的方面。

HDHPA: Overall Assessment – Comprehensiveness and Comprehension

参与者还被要求提供他们对HDHPA的总体评估，重点是全面性，特别是在将笔式注射器与当前装置进行比较时，以及影响他们对工具理解的困难术语。大多数参与者认为HDHPA是全面的，并且没有注意到任何与笔式注射器与当前装置比较相关的缺失概念。尽管参与者提出了一些额外的方面，但没有一个方面被超过一名参与者提出。大多数参与者对HDHPA的反应非常积极，没有提出任何困难术语或需要澄清的地方。只有一个问题被超过一名参与者提出，即两名参与者表示他们对“prophylactic”一词有困难。此外，个别参与者提出了一些与问卷措辞和设计相关的建议。这些建议包括提供储存示例、区分笔式注射器和针头、提供加粗以突出“准备”和“注射”短语、为项目1a和1g提供视觉效果，以及使用“throwing it away”（扔掉）而不是“disposing”（处置）。

Discussion

这是第一项检验血友病特异性工具内容效度的研究，该工具用于评估患者和护理人员对预防性治疗注射系统的装置操作经验和偏好。使用适用于PRO工具内容效度评估的访谈和分析方法，研究结果建立了HDHPA内容在患者和护理人员中具有可理解性、相关性和全面性的证据。根据认知访谈的公认实践，确定20名参与者的样本量足以识别常见主题和有问题的调查项目。

大多数参与者报告说，HDHPA项目评估的说明、反应选项和概念是可理解的和相关的。两名参与者在理解项目5之前的说明中的“prophylactic”一词时表示困难（要求参与者比较他们使用笔式注射器的经验与他们当前使用的装置），导致在HDHPA中添加了一句解释性句子。

当前使用瓶子和注射器方法的注射系统带来了一些挑战，包括给药不便和应用错误，这在血友病中可能导致危及生命的情况。血友病患者和护理人员对更简单、更快捷的给药方法存在高度未满足的需求，笔式注射器可能满足这一需求。在糖尿病领域，笔式注射器被认为是准确和方便的，并且与高治疗依从性相关。开发和验证用于血友病新注射系统的评估工具非常重要，这些工具可以了解患者经验和误用的潜在风险。

有多种经过验证的工具可用于评估患者的总体治疗偏好。然而，需要专门评估装置属性并比较用于给予血友病疗法的不同注射系统的工具。HDHPA工具旨在满足这一需求；然而，它尚未经过正式验证。值得注意的是，HDHPA中评估的领域，例如易用性和装置体验，与该领域先前装置研究以及糖尿病装置研究中评估的领域一致。

HDHPA被用于一项研究，评估用于给予抗组织因子途径抑制物(TFPI) concizumab的笔式注射器与当前使用的注射系统相比的操作和偏好。非常高比例的患者（98%，n=78/80）发现该装置“容易”或“非常容易”使用，并且比他们现有的装置“更容易”或“容易得多”（96%，n=77/80）使用。同意其治疗和给药方法的患者可能更依从，从而可能改善其整体健康结局。因此，使用经过验证的工具评估患者对其注射系统的操作和偏好的能力，是开发和引入新注射系统时的一个重要方面。

本研究的优势包括与方法学最佳实践保持一致，包括FDA的PRO行业指南、FDA关于以患者为中心的药物开发的指南以及关于使用认知访谈研究的指南。通过立即连续进行HDHPA和认知访谈，最小化了潜在的回忆偏差。然而，仅在美国进行的研究可能限制其普适性。样本量与其他评估类似工具的认知访谈研究相当。

未来对HDHPA进行正式的心理测量学验证可能是有价值的。后续研究还可以调查其他国家和医疗系统中的注射系统偏好和经验，以更好地了解患者体验以及在不同环境下选择不同治疗的原因。

Conclusions

这项在操作和偏好研究中使用HDHPA问卷的参与者亚群中进行的认知访谈研究结果支持HDHPA问卷的内容效度。这证实了所包含的项目对成年和青少年血友病患者及其护理人员是可理解的、相关的和全面的。HDHPA是第一个用于评估血友病患者对笔式注射器偏好和经验的结构化工具，满足了过去未满足的需求。通过为个体患者选择最合适的装置，可以提高患者依从性和健康结局。

Ethics Approval and Informed Consent

该研究获得了Castle IRB（美国密苏里州切斯特菲尔德）的伦理批准，并符合健康保险流通与责任法案(HIPAA)法规。该研究遵循《赫尔辛基宣言》。所有参与者或（对于18岁以下的患者）父母或法定监护人提供了知情同意书，包括同意将其访谈结果在身份保密的情况下发表。

Authors’ Contributions

所有作者都对这项工作做出了重大贡献。这包括构思、研究设计、执行、数据获取、分析和解释、起草、修订或批判性审阅文章。所有作者都对要发表的版本给予了最终批准，同意文章提交的期刊；并同意对工作的所有方面负责。

Disclosure

NKR, GTB, JSN and BB are full-time employees of Novo Nordisk A/S and own Novo Nordisk shares. SS was an employee of Novo Nordisk Inc when the study was conducted and moved to Jazz Pharmaceuticals in July 2023 while the manuscript was in development. He owns Jazz Pharmaceuticals and Novo Nordisk stocks. JHT is a paid employee of OPEN Health, which has received funding from Novo Nordisk for the research detailed in this manuscript. OPEN Health received research funding for different projects from Biogen, Takeda, Otsuka, Novo Nordisk, AbbVie, Insmed, Merck, Alimentiv, Shinogi, Cleveland Clinic, Pfizer. KMcC is a paid employee of OPEN Health, which has received funding from Novo Nordisk for the research detailed in this manuscript. EH is a paid employee of Research Collective which has received funding from Novo Nordisk A/S for research detailed in this manuscript as well as consulting fees and travel support related to the research study. MG is a paid employee of Research Collective, which has received funding from Novo Nordisk A/S for research detailed in this manuscript. The authors report no other conflicts of interest in this work.

Data Sharing Statement

数据将与提交的研究提案获得独立审查委员会批准的善意研究人员共享。个体患者数据将以去标识化和匿名化的数据集形式共享。数据将在研究完成以及产品及其在欧盟和美国的使用获得批准后提供。有关数据访问请求提案的信息可在novonordisk-trials.com上找到。