血友病设备操作与偏好评估问卷（HDHPA）的内容效度验证：一项美国认知访谈研究

本研究通过认知访谈验证了血友病设备操作与偏好评估问卷（HDHPA）的内容效度，证实其项目在评估注射设备使用体验和偏好方面具有良好可理解性、相关性和全面性，为血友病治疗设备的人因工程优化和患者依从性提升提供了关键评估工具。

　　

引言

血友病A（HA）和血友病B（HB）是罕见的遗传性出血性疾病，由于凝血因子缺乏导致自发性出血以及手术或受伤后出血时间延长。当前标准护理包括静脉注射的因子替代疗法或皮下给药的非因子疗法。预防性治疗建议用于重度血友病患者，需要定期注射。

目前使用的瓶装和注射器注射系统存在易出错、治疗负担高以及年轻患者对护理人员依赖性强的问题。近年来，笔式注射器的开发旨在应对治疗管理相关的挑战，在糖尿病领域，笔式注射器已被广泛使用，并观察到易用性提高和患者治疗依从性改善。

笔式注射器用于血友病治疗目前正在开发中，其中包括DV3356笔式注射器，这是一种多剂量、一次性预充设备，使用4毫米长、一次性NovoFine^? Plus 32G（0.23毫米/0.25毫米）针头，用于皮下输送concizumab（一种用于治疗HA和HB的重组单克隆抗体）。concizumab靶向组织因子途径抑制剂（TFPI），通过增加因子Xa（FXa）的产生增强凝血酶生成。

血友病患者对使用笔式注射器相关风险的看法尚未评估，因此需要一种工具来捕捉误用的潜在风险以及患者对注射系统属性的偏好。了解患者偏好可以更好地指导当前和未来注射设备的开发，提高易用性和治疗依从性。依从预防性治疗可以减少血友病患者的出血事件并改善生活质量。

血友病设备操作与偏好评估（HDHPA）问卷是一种可用于评估血友病患者及其护理人员如何看待学习使用和实际使用各种注射系统的工具。HDHPA基于类似工具，这些工具已用于评估其他疾病的设备偏好。HDHPA仪器作为参与者使用注射系统的自我报告评估的适当性尚未评估，需要确定。本研究通过认知访谈建立HDHPA的内容效度，并评估其项目是否可理解、相关和全面。

材料与方法

研究设计与参与者

这项横断面研究旨在建立证据，以确定HDHPA仪器是否适合作为自我报告评估注射设备使用和经验的工具。参与者是从美国五个地点进行的一项处理和偏好研究中随机选择的，该研究评估了用于concizumab给药的笔式注射器。参与者选择必须满足以下标准：十名成人血友病患者、五名青少年患者和五名来自该人群的护理人员。该研究遵循FDA 2009年患者报告结果（PRO）行业指南、FDA以患者为中心的药物开发指导文件3和4以及当前进行认知访谈作为仪器开发一部分的科学最佳实践。

处理和偏好研究以及认知访谈由Research Collective LLC（美国亚利桑那州坦佩）进行，由诺和诺德A/S（丹麦索博格）赞助，后者与OPEN Health（美国马里兰州贝塞斯达）合作，由诺和诺德公司（美国新泽西州普兰斯伯勒）赞助。该研究获得了Castle IRB（美国密苏里州切斯特菲尔德）的伦理批准，并符合健康保险便携性和责任法案（HIPAA）法规。所有参与者或18岁以下患者的父母或法定监护人提供了知情同意书。

访谈过程的合格参与者包括成人（≥18岁）和青少年（10-17岁）血友病患者以及血友病患者的成人护理人员。纳入和排除标准先前已有描述。所有参与者在访谈完成后都获得了时间补偿。

访谈过程

参与者在参与认知访谈之前参与处理和偏好研究的流程如图所示。作为处理和偏好研究的一部分，评估了参与者的人口统计学和临床特征，包括年龄、性别、血友病类型和血友病治疗时间。参与者随后自我管理HDHPA问卷。该问卷包括十个项目，评估概念包括设备易用性、设备信心和设备偏好。

一对一认知访谈在HDHPA之后直接进行，使用半结构化访谈指南。每次访谈包括解释访谈的目的和过程，以及对十个HDHPA项目进行“大声思考”汇报，要求参与者口头说明他们在阅读和回答每个项目时使用的思维过程。使用后续探针评估HDHPA内容和指令的可理解性、相关性和全面性。

访谈面对面进行，持续约60分钟。所有访谈均被录音和转录。前九名参与者构成第一波，随后的参与者构成第二波。由于第一波和第二波之间计划中的反思和审查，对访谈指南进行了更改（添加了一个后续探针，删除了一个），并在HDHPA中纠正了一个印刷错误，以简化访谈并减轻后续参与者的负担。

数据分析

参与者人口统计学和临床信息及其排名结果在Microsoft^?（MS）Excel^?中管理，并生成描述性统计（计数、百分比、平均值、中位数和标准差[SD]）。

通过首先组织每位参与者对每个评估的HDHPA项目的每个结构化探针问题的逐字回答来分析访谈。访谈记录和访谈者的笔记被制成表格，以组织和呈现与每个HDHPA项目相关的相关逐字患者回答、证明理解的参与者数量以及确认项目内容的相关性。此外，记录导航问题时注意到的任何困难（由参与者直接陈述或由访谈者观察），并在表格中突出显示对目标仪器或访谈方法的任何潜在修订的基本原理。

结果

参与者特征

二十名参与者参加了认知访谈研究，平均年龄29.4岁（范围12-66；50%的参与者是成人患者，25%是青少年患者，25%是护理人员）；参与者主要是男性（75%）。参与者特征总结如表1所示。大多数患者（包括自我报告的患者和护理人员为其患者报告的患者）患有无抑制剂的HA（80%），并且平均接受血友病治疗时间为18.3年（范围9-46）。

HDHPA：指令的理解

所有受访者（n=17/17；100%[3个答案未报告]）证明了对与项目1-4和项目9+10相关的指令的理解。大多数受访者（n=16/18；89%[2个答案未报告]）证明了对与项目5-8相关的指令的理解。两名参与者对“预防性”一词有困难，需要澄清。

HDHPA：项目文本和回答选项的理解

总体而言，几乎所有回答的参与者都清楚理解了HDHPA中的项目1-10。一名参与者在理解项目1a的文本时遇到一些困难，并建议将文本从“学习如何使用笔式注射器”修改为“学习如何准备笔式注射器”会使项目更清晰。每个评估项目的详细分类以及与之相关的解释或理解回答如表2所示。参与者要么描述为所有项目选择选项没有困难，和/或能够提供清晰的例子显示HDHPA项目每个级别之间的区别。

HDHPA：评估概念的相关性

所有20名参与者表示问卷与他们使用笔式注射器的经验相关。例如，一名参与者指出，“我认为它做得很好。”另一名参与者发现，“我认为这非常重要。”

HDHPA：项目内容的重要性——排名练习和总结问题

为了更好地理解项目1a-h中探讨的八个设备相关活动（学习使用、准备、剂量选择、剂量注射、便携性、在家外使用、存储和处置）的相关性和重要性，要求参与者将活动的重要性从1到8排名，其中1是最重要，8是最不重要。在活动中，前三位是“注射剂量”、“学习如何使用笔式注射器”和“选择正确剂量”；排名最不重要的活动是“处置笔式注射器”。图2总结了将每个活动从1到8排名的参与者比例。

当被问及HDHPA中哪些问题解决了确定笔式注射器是否易于使用的最重要和最不重要的方面时，回答与排名练习中所见基本一致。“学习如何使用笔式注射器”、“选择正确剂量”、“注射剂量”和“准备笔式注射器用于注射”是参与者在评估笔式注射器易用性时认为最重要的方面，而“存储”和“处置”被参与者认为是最不重要的方面。

HDHPA：整体评估——全面性和理解

参与者还被要求提供对HDHPA的整体评估，重点关注全面性，特别是在比较笔式注射器与其当前设备时，以及影响他们对仪器理解的困难术语。大多数参与者认为HDHPA是全面的，并未注意到任何与比较笔式注射器与其当前设备相关的缺失概念。尽管参与者提出了一些额外的方面，但没有一个方面被多于一名参与者提出。大多数参与者对HDHPA反应非常积极，并未提出任何困难术语或需要澄清。只有一个问题被多于一名参与者提出，即两名参与者表示他们对“预防性”一词有困难。此外，个别参与者提出了一些与问卷措辞和设计相关的建议。这些建议包括为存储提供示例、区分笔式注射器和针头、提供粗体以突出“准备”和“注射”短语、为项目1a和1g提供视觉辅助，以及使用“扔掉”而不是“处置”。

讨论

这是第一项研究检查血友病特定工具的内容效度，用于评估患者和护理人员的设备处理经验和偏好，重点关注预防性治疗注射系统。使用适用于PRO工具内容效度评估的访谈和分析方法，研究结果建立了HDHPA内容在患者和护理人员中的可理解性、相关性和全面性的证据。根据认知访谈的公认实践，确定20名参与者的样本量足以识别常见主题和有问题的调查项目。

大多数参与者报告HDHPA项目的指令、回答选项和评估概念是可理解和相关的。两名参与者在项目5之前的指令中理解术语“预防性”时遇到困难（要求参与者比较他们使用笔式注射器的经验与他们当前使用的设备），导致在HDHPA中添加了一个解释性句子。

当前使用瓶装和注射器方法的注射系统带来了一些挑战，包括不便的管理和应用错误，这在血友病中可能导致危及生命的情况。血友病患者和护理人员对更简单、更快速的管理方法存在高度未满足的需求，这可能通过笔式注射器解决。在糖尿病中，笔式注射器被认为是准确和方便的，并与高治疗依从性相关。开发和验证血友病新注射系统的评估工具非常重要，这些工具可以了解患者经验和误用的潜在风险。

有多种经过验证的工具可用于评估治疗的总体患者偏好。然而，需要专门评估设备属性并比较用于管理血友病疗法的不同注射系统的工具。HDHPA仪器旨在满足这一需求；然而，它尚未经过正式验证。值得注意的是，HDHPA中评估的领域，如易用性和设备经验，与先前该领域设备研究以及糖尿病设备研究中评估的领域一致。

HDHPA用于一项研究，评估笔式注射器用于抗组织因子途径抑制剂（TFPI）concizumab管理与当前使用的注射系统相比的处理和偏好。非常高比例的患者（98%，n=78/80）发现设备“容易”或“非常容易”使用，并且“更容易”或“容易得多”（96%，n=77/80）使用比他们现有的设备。同意其治疗和管理方法的患者可能更合规，从而可能改善其整体健康结果。因此，使用经过验证的工具评估患者对其注射系统的处理和偏好的能力是开发和引入新注射系统时的一个重要方面。

本研究的优势包括与方法学最佳实践的一致性，包括FDA的PRO行业指南、FDA以患者为中心的药物开发指南以及认知访谈研究使用指南。通过立即进行HDHPA和认知访谈，最小化了潜在的回忆偏差。然而，仅在美国进行研究可能限制其普遍性。样本量与其他评估类似仪器的认知访谈研究相当。

未来对HDHPA进行正式心理测量验证可能是有价值的。后续研究还可以调查其他国家和医疗系统中的注射系统偏好和经验，以更好地了解患者体验以及在不同设置中选择不同治疗的原因。

结论

这项认知访谈研究的结果在使用HDHPA问卷的处理和偏好研究中的参与者亚群中支持HDHPA问卷的内容效度。这证实了所包含的项目对成人和青少年血友病患者及其护理人员是可理解、相关和全面的。HDHPA是第一个用于评估血友病患者对笔式注射器偏好和经验的结构化工具，满足了先前未满足的需求。通过为个体患者选择最合适的设备，可以提高患者依从性和健康结果。

伦理批准和知情同意

该研究获得了Castle IRB（美国密苏里州切斯特菲尔德）的伦理批准，并符合健康保险便携性和责任法案（HIPAA）法规。该研究遵循赫尔辛基宣言。所有参与者或18岁以下患者的父母或法定监护人提供了知情同意书，包括同意将其访谈结果发布，只要其身份保密。

作者贡献

所有作者对这项工作做出了重大贡献。这包括构思、研究设计、执行、数据获取、分析和解释、起草、修订或批判性审查文章。所有作者对要发布的版本给予最终批准，同意提交文章的期刊；并同意对工作的所有方面负责。

披露

NKR、GTB、JSN和BB是诺和诺德A/S的全职员工，并拥有诺和诺德股份。SS在研究进行时是诺和诺德公司的员工，并在手稿开发过程中于2023年7月转到Jazz Pharmaceuticals。他拥有Jazz Pharmaceuticals和诺和诺德股票。JHT是OPEN Health的付费员工，该公司从诺和诺德获得本研究详细研究的资金。OPEN Health从Biogen、武田、大冢、诺和诺德、艾伯维、Insmed、默克、Alimentiv、Shinogi、克利夫兰诊所、辉瑞获得不同项目的研究资金。KMcC是OPEN Health的付费员工，该公司从诺和诺德获得本研究详细研究的资金。EH是Research Collective的付费员工，该公司从诺和诺德A/S获得本研究详细研究的资金，以及与研究研究相关的咨询费和旅行支持。MG是Research Collective的付费员工，该公司从诺和诺德A/S获得本研究详细研究的资金。作者报告在此工作中没有其他利益冲突。

数据共享声明

数据将与提交研究提案并经独立审查委员会批准的善意研究人员共享。个体患者数据将以去标识化和匿名化格式的数据集共享。数据将在研究完成以及产品和在欧盟和美国的产品使用批准后提供。有关数据访问请求提案的信息可在novonordisk-trials.com上找到。