综述：微生物与肠道脂质消化吸收的相互作用：代谢性疾病的新兴靶点

本综述系统探讨了肠道微生物群通过调控脂酶分泌、胆汁酸代谢、免疫细胞功能及肠道通透性等机制影响脂质消化吸收的过程，揭示了微生物代谢产物（如SCFAs）、信号通路（如FXR/TGR5）及相关分子（如CD36、NPC1L1）在肥胖、动脉粥样硬化等代谢性疾病中的关键作用，为靶向菌群干预策略提供了理论依据。

　　

肠道微生物与脂肪消化

膳食脂肪需经消化吸收才能进入肠上皮细胞，在此过程中脂质被重新酯化并组装成乳糜微粒，通过淋巴系统转运。肠道微生物群通过两种独立途径参与脂肪消化：一是刺激胰腺分泌脂酶，二是直接产生微生物脂酶协助脂肪水解（图1）。

肠道微生物与宿主脂酶分泌

胆囊收缩素（CCK）是响应膳食脂肪刺激胰腺分泌脂酶的关键激素。健康肠道菌群可促进CCK依赖性脂酶分泌，抗生素诱导的菌群失调则会减轻CCK的过度表达。特定无病原体小鼠在玉米油灌胃后，十二指肠、空肠和胰腺中_CCK表达上调，而无菌小鼠则无此反应。微生物代谢产物（如丙酸盐）可激活CCK表达，但病原菌的刺激作用更显著。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是另一个关键靶点。抗生素处理或无菌模型完全消除了循环和回肠中餐后GLP-1反应，而粪菌移植可恢复这一反应。Akkermansia muciniphila和Parabacteroides distasonis等菌株可通过细菌蛋白（如细胞间黏附分子2）或代谢物（如胆汁酸）激活TGR5信号通路，进而调节GLP-1分泌。GLP-1通过诱导表皮生长因子受体磷酸化和Foxo1激活，促进腺泡细胞生长及相关酶分泌。

此外，肽YY、饥饿素和酸调素等肠道激素也受菌群调节，但其对胰腺脂酶分泌的直接机制仍需深入研究。

微生物脂酶

肠道微生物不仅刺激宿主脂酶分泌，还可直接产生脂酶。自1935年首次从Aspergillus flavus和Penicillium oxalicum中发现微生物脂酶以来，已鉴定出超过4,700种细菌脂酶蛋白序列，主要来自Bacillus、Staphylococcus等属。微生物脂酶具有pH适应性和热稳定性优势，能在肠道酸性及弱碱性环境中高效水解膳食脂肪。但其活性受肠道pH、营养素类型及浓度调控，且其在代谢性疾病中的作用机制尚不明确。未来需结合多组学技术和实时监测手段深入探索。

肠道微生物与脂质吸收

无菌小鼠的放射性标记脂质吸收和沉积速率降低，抗生素暴露也会减少黏膜载脂蛋白水平并损害TG和磷脂的淋巴转运。将高脂饮食小鼠的空肠菌群移植给无菌动物，可恢复其脂质吸收能力。Clostridiaceae、Lactobacillus、Desulfovibrionales和Bifidobacterium等菌群通过微生物代谢物、胆汁酸和免疫细胞影响脂质吸收（图2）。

通过微生物代谢物与脂质转运蛋白相互作用

肥胖促进菌如Bacteroides thetaiotaomicron可上调肠道_CD36和_FABP2表达，加速脂质吸收。而Clostridia衍生的上清液可抑制脂质吸收相关基因表达。

短链脂肪酸（SCFAs）如乙酸、丙酸和丁酸是重要的介质。丙酸通过靶向NPC1L1转运蛋白抑制肠道胆固醇吸收，这一效应可能与白细胞介素-10水平升高有关。丁酸则在Caco-2细胞中降低_NPC1L1表达，改善动脉粥样硬化病变。

肌醇降解是另一个关键途径。肠道肌醇通过下调CD36和FABP2抑制脂质吸收，而携带肌醇降解途径酶（如Megamonas属）的细菌则促进吸收。肥胖个体中Megamonas丰度升高，与体重指数、血糖和胰岛素水平正相关。

与胆汁酸的相互作用

肠道菌群参与胆汁酸的新生合成及生物转化，生成次级胆汁酸如HDCA、DCA和LCA。无菌动物胆汁酸谱异常，合成基因过度表达。益生菌如Lactobacillus rhamnosus可减少胆汁酸合成并促进排泄，改善肝损伤。

法尼醇X受体（FXR）是胆汁酸代谢的主要调节因子，其激动剂GSK2324可降低脂质吸收。胆汁酸可用性主导FXR依赖性调节。此外，胆汁酸通过免疫反应和FXR信号调控菌群组成，而菌群也以FXR依赖性方式调节胆汁酸代谢。

TGR5是另一个胆汁酸响应受体，菌群衍生的次级胆汁酸（如LCA和DCA）是其有效激动剂。TGR5缺失小鼠胆汁酸池减少，激活TGR5信号可促进肠道GLP-1分泌。无菌小鼠餐后GLP-1反应缺失，而ω-鼠胆酸和猪胆酸可增强野生型小鼠GLP-1分泌。

减肥手术（如RYGB和SG）通过改变菌群和胆汁酸稳态调节脂质吸收。术后胆汁酸谱变化激活FXR和TGR5信号，但SG可能通过降低肠道胆汁酸水平减少脂肪吸收。菌群移植实验证实，术后菌群改变直接贡献于体重减轻和脂肪减少。

与肠道免疫细胞的相互作用

Th17细胞直接参与脂质吸收调节。高脂饮食减少肠道Th17细胞免疫，而Th17细胞可通过下调_CD36表达减少脂质吸收。菌群代谢物如3-氧代石胆酸和异石胆酸可抑制Th17细胞分化。

肠黏膜肥大细胞响应膳食脂肪激活，抗生素处理减少其数量并降低脂质转运。B细胞、巨噬细胞等免疫细胞也表达脂质转运蛋白，但其在肠吸收中的作用需进一步研究。

与长链非编码RNA Snhg9的相互作用

Snhg9编码的lncRNA在无菌和抗生素处理小鼠中上调。villin-Snhg9转基因小鼠通过下调_CD36和_FABP4改善饮食诱导的代谢紊乱，减少肠道脂质沉积。Salmonella enterica和分段丝状细菌可通过髓样细胞-3型固有淋巴细胞信号抑制_Snhg9表达。

与Toll样受体的相互作用

健康菌群抑制TLR激活，而高脂饮食激活TLR2和TLR4。TLR2和TLR4配体刺激可下调单核细胞表面_CD36表达，可能与TNFα抑制有关。TLR4还参与氧化脂质介导的二肽基肽酶4表达调控。Myd88缺失的T细胞上调肠道脂质吸收基因，增加血清脂肪酸水平。

与肠道通透性的相互作用

菌群通过紧密连接蛋白（如occludin、claudin）调节肠道通透性。乳糜微粒通过胞吐作用转运至细胞间隙，菌群失调可增加通透性并扩大细胞间隙，促进乳糜微粒进入固有层。高脂饮食加剧菌群紊乱和通透性增加，而益生菌可通过产生丁酸等机制改善上皮健康并降低通透性。

肠道脂质吸收的微生物调控用于代谢性疾病

益生菌

益生菌如分段丝状细菌可减少肠道脂质摄取，而Lactobacillus、Streptococcus和Bifidobacterium等通过SCFAs、胆汁酸等代谢物改善代谢指标。但部分乳杆菌（如L. murinus）促进脂质吸收，表明需根据菌株特性精准筛选。

膳食营养管理

低蛋白高碳水化合物饮食（尤其是抗性淀粉）优化代谢健康，富纤维饮食通过富集Bifidobacterium等菌减少脂质吸收。高蛋白饮食可能通过菌群囊泡激活TLR4并下调_CD36，但需谨慎应用。果糖摄入增加肠绒毛长度并加速肥胖，其菌群应激反应促进噬菌体产生。高胆固醇饮食诱导菌群失调，减少Bifidobacterium并改变胆汁酸谱，加剧脂质积累。

结论与展望

菌群与脂质吸收的相互作用涉及多维度机制，但同一菌种（如B. thetaiotaomicron）可能呈现相反表型，需结合基因组和营养背景精准解析。昼夜节律、真菌/病毒互作及低分子量化合物是未来研究方向，旨在为代谢性疾病提供新型干预策略。