原发性高草酸尿症新药治疗突破：口服LDH-A抑制剂CHK-336的临床前景

来自美国西雅图的研究团队针对罕见病原发性高草酸尿症（PH）开展肝靶向治疗研究，开发出口服mRNA抑制剂CHK-336。该药物通过抑制肝脏乳酸脱氢酶A（LDH-A）显著降低尿草酸排泄，在动物模型中使尿草酸/肌酐比值恢复正常，有望成为治疗所有PH亚型的新型口服疗法，为罕见病治疗带来突破性进展。

　　

原发性高草酸尿症（Primary Hyperoxaluria, PH）是一组罕见的常染色体隐性遗传病，由于乙醛酸代谢障碍导致草酸过度生成。慢性草酸盐沉积可引起全身性草酸盐沉着症，表现为复发性肾结石、肾钙质沉着和慢性肾脏病，最终需要透析或肝/肾移植。PH1型（占70%-80%）由AGXT基因突变导致肝过氧化物酶体丙氨酸-乙醛酸转氨酶（AGT）缺陷，部分患者对吡哆醇治疗敏感；PH2型则由GRHPR酶突变引起。

现行治疗指南包括每日2-3L/体表面积的液体摄入、枸橼酸钾/镁剂等草酸钙结晶抑制剂（肾功能不全者禁用磷酸盐）以及低草酸饮食。大剂量吡哆醇可使30%的PH1患者尿草酸降低，但对PH2无效。

近期两种FDA批准的RNA干扰药物带来新希望：Lumasiran通过降解乙醇酸氧化酶（Glycolate Oxidase, GO）mRNA减少乙醛酸生成，使84%的PH1患者尿草酸恢复正常；Nedosiran通过抑制肝细胞乳酸脱氢酶A（LDH-A）——草酸合成的最终共同通路，最初被认为适用于所有PH分型，但临床试验显示其对PH2和PH3效果有限，提示可能存在肝外草酸来源。

最新研究的口服LDH-A抑制剂CHK-336（由Chinook Therapeutics开发，现属诺华旗下）在小鼠、大鼠和猴子的实验中证实具有肝脏靶向分布特性，在人肝细胞中显示显著摄取。在PH1小鼠模型中，CHK-336使尿草酸/肌酐比值恢复正常水平。104例健康受试者的I期试验显示单次给药（15-500mg）和14天连续给药（60mg/日）耐受性良好，但一例125mg/日给药者出现严重过敏反应。

尽管CHK-336的开发前景因诺华业务调整存在不确定性，这类口服肝靶向药物仍代表PH治疗的重要方向。能够覆盖所有PH亚型的口服疗法可能为这一致命罕见病患者群体带来革命性治疗突破。