依折麦布联合不同他汀对缺血性卒中复发风险的差异化影响：一项基于全国登记数据库的双设计研究

《Journal of the American Heart Association》：Association of Ezetimibe and Statin Combinations With Recurrent Ischemic Stroke: A Nationwide Study With Dual Design

本研究通过回顾性队列和病例对照双设计分析，揭示依折麦布（Ezetimibe）联合阿托伐他汀（Atorvastatin）可显著降低缺血性卒中（IS）复发风险（aHR 0.73, P=0.037），而联合瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）未显现显著差异。研究为卒中二级预防的个体化降脂策略提供了重要循证依据，提示他汀类药物特性可能影响联合治疗的临床效益。

　　

Abstract

Background

他汀类药物被推荐用于缺血性卒中（IS）患者以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。尽管他汀与依折麦布联合可进一步降低LDL-C，但其对IS复发的影响因他汀类型而异。

Methods

研究采用韩国健康保险审查评估数据库，纳入2017年7月至2021年7月期间因IS住院并接受阿托伐他汀或瑞舒伐他汀治疗的患者。队列研究通过1:1倾向评分匹配比较依折麦布使用者与非使用者的复发风险；病例对照研究评估复发IS病例与匹配对照组间依折麦布使用情况。分别采用Cox比例风险模型和逻辑回归模型计算风险比（HR）和调整后风险比（aHR），以及比值比（OR）和调整后比值比（aOR）。

Results

在26 937名IS患者（16 215例阿托伐他汀，10 722例瑞舒伐他汀）中，队列研究显示依折麦布联合阿托伐他汀显著降低IS复发率（aHR 0.73, 95% CI 0.55–0.98, P=0.037），而瑞舒伐他汀组无显著差异（aHR 1.00, 95% CI 0.80–1.24, P=0.985）。病例对照研究证实依折麦布与阿托伐他汀联用具有保护作用（aOR 0.74, 95% CI 0.58–0.93, P=0.012），但与瑞舒伐他汀联用无此效应（aOR 1.01, 95% CI 0.83–1.24, P=0.903）。

Conclusions

与单用阿托伐他汀相比，联合依折麦布可降低IS复发率，而联合瑞舒伐他汀未显示显著关联。

Nonstandard Abbreviations and Acronyms

IS：缺血性卒中

MACE：主要不良心血管事件

Clinical Perspective

What Is New?

• 本研究证明依折麦布联合阿托伐他汀可降低患者复发缺血性卒中风险，而与瑞舒伐他汀联用未观察到显著关联

• 在包含短暂性脑缺血发作（TIA）患者的扩展分析中观察到相同趋势

What Are the Clinical Implications?

• 在缺血性卒中病史患者中，点估计值显示瑞舒伐他汀单药治疗可能优于阿托伐他汀单药治疗（aHR 0.81），但置信区间限制明确结论

• 在观察性研究中，阿托伐他汀治疗加用依折麦布与降低复发IS风险相关，而瑞舒伐他汀治疗加用依折麦布无此关联

METHODS

Availability of Data and Materials

由于伦理问题和数据保护规定，支持本研究结果的数据无法公开获取。

Data Source and Study Population

研究使用韩国全民健康保险审查评估服务数据库，覆盖全国人口，包含患者特征、临床诊断、医院就诊、医疗程序和处方药物信息。纳入2016年7月1日至2022年7月31日期间诊断为IS（ICD-10代码I63）的患者，选择2017年7月1日至2021年7月31日期间因IS住院的患者。

Cohort Study

采用双设计增强结果稳健性和可重复性。队列研究比较依折麦布使用者与非使用者的复发IS风险。暴露组定义为随访期间至少处方一次依折麦布的患者。通过1:1倾向评分匹配平衡基线特征，使用逻辑回归计算倾向评分，考虑年龄、性别、索引年、合并症和用药等因素。

Case–Control Study

病例定义为初始IS日期后至少90天诊断为复发IS的患者，未复发患者作为潜在对照。按年龄、性别和索引年进行1:1精确匹配。主要暴露为索引日前365天内至少有一次依折麦布处方。

Covariates

包括性别、年龄组（每10岁间隔）、索引年、合并症和用药。合并症通过ICD-10代码识别，用药通过处方索赔数据中的解剖治疗化学（ATC）代码识别。

Statistical Analysis

计算标准化均值差（SMD）评估协变量平衡（SMD<0.1表示平衡良好）。计算每1000人年复发IS发生率，使用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验评估累积发病率。使用Cox比例风险回归模型估计HR和aHR。病例对照研究使用逻辑回归模型计算OR和aOR。

Sensitivity Analyses

进行多项敏感性分析：扩展分析包含IS和TIA（ICD-10: G45）；调整随访期间用药；应用稳健标准误；竞争风险分析（将非IS死亡作为竞争事件）；逆概率加权分析。

RESULTS

从1 068 865名IS患者中，最终纳入阿托伐他汀组16 215例和瑞舒伐他汀组10 722例。阿托伐他汀组中2 180例为依折麦布使用者，瑞舒伐他汀组中4 024例为使用者。倾向评分匹配后基线特征均衡。

队列研究中，阿托伐他汀组依折麦布使用者的复发IS发生率为18.47/1000人年，非使用者为24.66/1000人年（log-rank P=0.034），绝对风险降低6.19/1000人年。aHR为0.73（95% CI 0.55–0.98, P=0.037）。瑞舒伐他汀组使用者与非使用者的发生率分别为21.50和21.63/1000人年（log-rank P=0.958），aHR为1.00（95% CI 0.80–1.24, P=0.985）。交互作用分析显示他汀类型与依折麦布的交互项显著（aHR 0.72, 95% CI 0.50–0.93, P=0.047）。

病例对照研究中，阿托伐他汀组依折麦布与复发风险降低相关（OR 0.79, 95% CI 0.62–0.99, P=0.045），经多变量调整后仍显著（aOR 0.74, 95% CI 0.58–0.93, P=0.011）。瑞舒伐他汀组无显著关联。

敏感性分析结果与主要分析一致，支持研究发现的稳健性。

DISCUSSION

本研究评估了依折麦布与他汀联合预防复发IS的效果。结果表明依折麦布联合阿托伐他汀显著降低复发IS风险，而联合瑞舒伐他汀无此效应。扩展至包含TIA的分析显示相同趋势。

既往研究显示依折麦布联合他汀可显著降低LDL-C水平，但对MACE的影响因他汀类型而异。阿托伐他汀联合依折麦布显示临床获益，而瑞舒伐他汀联合依折麦布在RACING试验中未显示MACE差异。本研究首次在大样本IS患者中证实这种差异。

差异可能源于药理学特性：瑞舒伐他汀为亲水性，主要通过OATP1B1转运至肝脏，肝外分布有限；阿托伐他汀为亲脂性，组织穿透性更强，可能产生更强的多效性作用（如抗炎、改善内皮功能）。依折麦布联合阿托伐他汀可进一步降低C反应蛋白和磷脂酶A2水平，增强抗动脉粥样硬化效果。

研究局限性包括缺乏临床和实验室数据（无法评估LDL-C水平和他汀不良反应）、未考察依折麦布适应症（如他汀不耐受）、未追踪剂量变化、清洗期可能不足、缺乏机制解释。但研究通过双设计、严格匹配和多重敏感性分析增强了结果可靠性。

结论表明，依折麦布联合阿托伐他汀与降低复发IS风险相关，而联合瑞舒伐他汀无显著关联，为IS二级预防的降脂策略选择提供了重要依据。

Sources of Funding

本研究得到韩国国家研究基金会资助（NRF-2023R1A2C1007463）。

Acknowledgment

作者感谢健康保险审查评估服务中心提供定制研究数据（项目编号：M20230307001）。