综述：脂质及脂质管理治疗在外周动脉疾病患者中的作用：当前证据的重新评估与未来方向

本综述系统重估了脂质在外周动脉疾病（PAD）病理机制及临床管理中的关键作用，强调当前血脂管理存在显著治疗不足，提出强化降脂（如他汀、PCSK9抑制剂）可显著降低主要不良心血管事件（MACE）和肢体事件（MALE）风险，并呼吁未来研究关注非传统脂质标志物和个体化治疗策略。

　　

Abstract

外周动脉疾病（PAD）作为全球范围内影响2亿人口的动脉粥样硬化性疾病，是继冠心病（CAD）和卒中后第三大动脉粥样硬化相关疾病，其患者即使无症状，主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡率风险也显著升高。尽管血脂干预可明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，PAD患者的血脂管理仍存在严重不足。本综述从脂质在PAD发病和不良结局中的作用、降脂治疗在PAD一级和二级预防中的价值，以及未来研究方向三个方面展开全面探讨。

Nonstandard Abbreviations and Acronyms

涵盖PAD研究中常用缩写，如AHA（美国心脏协会）、CIMT（颈动脉内膜中层厚度）、CLTI（慢性肢体威胁性缺血）、FOURIER（PCSK9抑制剂在高风险受试者中的进一步心血管结局研究）等。

Atherosclerotic Burden in PAD

约30%-50%的PAD患者合并冠心病（CAD），且这类患者冠状动脉粥样硬化负荷更重，钙化程度更高。尽管ASCVD负担更重，PAD患者的降脂治疗率仍显著低于CAD患者。例如，1999年的PARTNERS研究发现，新诊断PAD患者中仅44%接受血脂治疗。近期研究显示他汀使用率虽有提升，但仍不理想，尤其是由非心脏科医师管理的患者。

Pathophysiology/Plaque Types

PAD可分为间歇性跛行（稳定期）、慢性肢体威胁性缺血（CLTI）和急性肢体缺血。与CAD以斑块破裂或侵蚀导致急性血栓为主不同，PAD中慢性血栓更常见，尤其在无显著动脉粥样硬化的血管中。CLTI常表现为严重内膜增厚或慢性血栓，而急性事件多源于原位血栓或栓塞。病理研究显示，下肢血管中仅25%的狭窄由显著动脉粥样硬化导致，73%与血栓相关。

Lipids as Risk Factors for PAD

吸烟、高血压、高胆固醇血症和2型糖尿病是PAD的主要风险因素，其影响具有叠加效应。脂质谱在PAD中与CAD或脑血管疾病（CVD）存在显著差异：LDL-C和载脂蛋白B是CAD最强风险标志物，而PAD更与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）/HDL-C比值及特定脂质亚组分（如小而密LDL）相关。

Total Cholesterol

总胆固醇（TC）是PAD最广泛研究的风险因素，占人群归因风险的17%。多项研究显示TC与PAD事件显著相关，如Framingham研究中年均每40 mg/dL的TC增加，间歇性跛行风险升高20%。

High-Density Lipoprotein Cholesterol

HDL-C与PAD风险呈负相关，最低三分位HDL-C水平者PAD风险降低70%（HR 0.3）。TC/HDL-C比值是比单一指标更强的预测因子，最高四分位风险增加3.9倍。

HDL Subfractions

核磁共振光谱分析显示，大和中型HDL颗粒与PAD事件负相关，而小HDL颗粒无此关联。PAD患者大颗粒HDL（HDL2b）减少，小颗粒HDL（HDL3c）增加。

Low-Density Lipoprotein Cholesterol

与CAD不同，LDL-C在PAD中的风险关联不一致。女性健康研究未发现LDL-C与PAD事件显著相关，但FOURIER试验证实LDL-C降至10 mg/dL可降低MALE风险。

LDL Subfractions

小而密LDL颗粒（LDL-P）浓度在PAD患者中显著升高，且多变量模型中仍保持显著，提示LDL-C未能捕捉的亚组分可能与PAD风险特异相关。

Very Low-Density Lipoprotein Cholesterol

VLDL-C与PAD风险正相关，近期研究显示其与MALE风险升高49%相关（HR 1.49）。

Triglycerides

甘油三酯水平与PAD关联存在争议，可能受糖尿病等混杂因素影响。部分研究显示其独立关联，但多数多变量分析中不显著。

Lipoprotein(a)

Lp(a)是PAD的独立风险因素，与大口径动脉疾病进展相关。最高四分位Lp(a)水平（≥59.6 mg/dL）者肢体事件风险是最低四分位的2.2倍。

Apolipoprotein A-1

载脂蛋白A-1显示保护作用，女性健康研究中最高三分位风险降低70%，但医师健康研究中未达显著性。

Apolipoprotein B

载脂蛋白B在PAD中的风险关联不一致，可能与研究人群和定义差异有关。

Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol

非HDL-C包含多种致动脉粥样硬化脂蛋白，但其与PAD的关联数据有限，部分研究显示其与ABI下降相关。

Therapy (Drugs That Affect Cardiovascular and Limb Outcomes in PAD, Mechanisms, and Data Supporting Them)

PAD患者MACE和MALE风险显著升高，降脂治疗尤其重要。AHA/ACC指南建议所有症状性PAD患者使用高强度他汀，目标LDL-C<70 mg/dL。尽管证据充分，治疗率仍低。

Primary Prevention

4S试验显示辛伐他汀治疗使新发间歇性跛行风险降低38%。高强度阿托伐他汀在预防PAD方面优于中等强度辛伐他汀。

Secondary Prevention

Statins

他汀通过抑制HMG-CoA还原酶降低LDL-C，并具有斑块稳定、抗炎和改善内皮功能等多效作用。HPS研究中他汀治疗使PAD患者MACE风险降低20-25%，肢体事件风险降低16%。观察性研究显示他汀使用与肢体血运重建和截肢风险降低相关，且高强度他汀效果更佳。他汀还改善CLTI患者生存率和无事件生存率，其抗炎作用可能贡献部分获益。

Cardiovascular Outcomes

他汀治疗显著降低PAD患者心源性死亡和全因死亡率，且获益与LDL-C降低程度和他汀剂量相关。高强度他汀在改善生存率和减少MACE方面优于低/中强度他汀。

Limb Outcomes

他汀使用与MALE风险降低18%相关，REACH注册研究中他汀组事件率为22% vs. 非他汀组26.2%。Meta分析显示他汀使MALE风险降低30%，截肢风险降低35%。他汀还可能改善症状性PAD患者的无痛行走距离，但数据不完全一致。

Future Directions

未来研究需深入探索非传统脂质标志物（如Lp(a)、apoB）在PAD中的作用，评估新型降脂药物（如PCSK9抑制剂、靶向Lp(a)疗法）对肢体结局的影响，并优化个体化降脂策略以弥补当前证据空白。