多族裔动脉粥样硬化研究揭示免疫细胞亚群与冠状动脉钙化发生及进展的新关联

本研究通过多中心前瞻性队列分析，首次系统探讨了28种免疫细胞亚群与冠状动脉钙化（CAC）纵向变化的关联。自然杀伤（NK）细胞与CAC发生风险呈正相关（HR=1.26，P=0.03），而调节性T细胞（Treg）与CD14+CD16+单核细胞则显著延缓CAC进展（β=-61.9~-71.6，P<0.05）。这些发现为炎症免疫机制在动脉粥样硬化中的作用提供了新的临床证据，对心血管疾病精准防治具有重要启示。

　　

背景

冠状动脉钙化（CAC）作为亚临床动脉粥样硬化的标志物，与冠心病事件风险密切相关。尽管炎症已被证实与冠状动脉疾病存在关联，但关于免疫细胞效应器与冠状动脉斑块演化的大规模人类数据仍较为有限。先前在多族裔动脉粥样硬化研究（MESA）中发现，单核细胞亚型与颈动脉内膜中层厚度进展及卒中事件存在关联，但免疫细胞亚群与CAC发生和发展的纵向关系尚未明确。

方法

本研究采用MESA研究2000-2012年间的前瞻性数据，基于病例-队列设计分析基线测量的28种免疫细胞亚群与CAC纵向变化的关系。对基线CAC=0的378名参与者（平均年龄58.4岁，男性37.0%），使用加权Cox回归模型分析CAC发生风险；对基线CAC>0的597名参与者（平均年龄65.7岁，男性57.6%），采用线性混合模型评估CAC进展速度。免疫细胞通过多色流式细胞术检测，以细胞比例而非绝对计数表示。统计分析采用探索性分析策略（P<0.05为潜在显著阈值），并对性别交互作用进行分层分析。

结果

在CAC发生分析中，自然杀伤（NK）细胞（CD3^–CD16⁺CD56⁺）比例每升高1个标准差，CAC发生风险增加26%（HR=1.26，P=0.028）。辅助性T细胞（CD4⁺IFN-γ⁺）则显示保护效应（HR=0.81，P=0.038）。性别分层分析揭示显著异质性：NK细胞与CAC发生的关联仅存在于男性（HR=1.56，P=0.005），而CD4⁺CD25⁺ T细胞仅在男性中显著增加风险（HR=2.00，P=0.004）。

在CAC进展分析中，中间型单核细胞（CD14⁺CD16⁺）比例升高与CAC进展减缓相关（β=-71.6 Agatston单位/SD，P=0.027），调节性T细胞（T_reg，CD4⁺CD25⁺CD127^–）同样显示保护作用（β=-61.9，P=0.034）。相反，B细胞（CD19⁺）比例升高与CAC加速进展相关（β=53.1，P=0.042）。经典与非经典单核细胞亚型未显示显著关联。

讨论

本研究首次在大规模人群队列中揭示特定免疫细胞亚群与CAC纵向演化的关联。NK细胞促进CAC发生的发现与实验研究一致：NK细胞通过促炎因子释放及与巨噬细胞相互作用加速斑块形成。T_reg的保护作用支持其在维持免疫耐受和抑制动脉炎症中的关键角色。值得注意的是，中间型单核细胞与CAC进展的负相关与此前MESA中颈动脉研究的发现相反，提示不同血管床可能存在异质性免疫调控机制。

性别特异性发现尤为值得关注。NK细胞和CD4⁺CD25⁺ T细胞仅在男性中显示显著关联，可能与性激素调控的免疫细胞功能差异有关，这为心血管疾病的性别差异机制提供了新视角。

研究的局限性包括：CAC仅反映钙化斑块而非总体斑块负荷；样本量限制导致置信区间较宽；多重比较校正后未达严格显著性阈值（P<0.0017）。此外，B细胞的整体阳性关联可能掩盖了不同功能亚型（如促炎B1细胞与保护性B2细胞）的异质性效应。

结论

NK细胞可能促进冠状动脉钙化发生，而T_reg和中间型单核细胞可能延缓钙化进展。这些探索性发现为免疫调控动脉粥样硬化的机制提供了重要人类数据支持，值得通过实验研究和大规模队列进行验证。

资助声明

本研究获美国国立卫生研究院（R01HL144483，R01HL175893）及国家心肺血液研究所MESA项目合同资助，并得到美国环境保护署协助协议支持。