全谷物摄入调节中国食管鳞癌幸存者免疫介导性炎症：一项多中心问卷研究

本研究发现，在山西地区早期食管鳞癌（ESCC）幸存者中，较高的全谷物摄入量与显著降低的系统性炎症症状负担相关。研究采用经过验证的食物频率问卷（FFQ）评估摄入量，并通过炎症痛苦指数（IDI）量化症状。多变量模型显示，每日摄入≥58.7 g（Q4）者比最低 quartile（Q1）发生IDI≥10的风险降低81%（aOR 0.19）；剂量反应曲线显示摄入达60 g·day-1时效益最显著。结果支持以全谷物为中心的饮食指导作为ESCC survivorship care的低成本辅助策略。

　　

1 引言

全谷物摄入在中晚年期是一种多层次饮食暴露，其作用机制包括保留麸皮、胚芽和胚乳的谷物籽粒摄入，复杂多糖的缓释发酵，以及持续纤维摄入伴随的下游生化效应。在华北地区尤其是山西，以小麦为主的主食占据日常饮食主导地位。本研究聚焦于糙米、全麦面条、小米、玉米面制品和杂粮面包这五类食管鳞癌（ESCC）幸存者实际可及的全谷物食品。全谷物饮食模式可能作为营养中心的“保护-脆弱性”轴心，缓冲血糖波动、内分泌调节和宿主-微生物群交互作用。

机制与流行病学证据均支持全谷物基质具有抗炎潜力。β-葡聚糖和阿拉伯木聚糖可增强短链脂肪酸（SCFA）生成；镁和微量抗氧化剂支持氧化还原稳态；酚酸抑制Toll样受体/MyD88和NF-κB信号通路，从而减少下游细胞因子释放。SCFA（主要是丁酸盐和丙酸盐）结合外周免疫细胞上的G蛋白偶联受体并抑制组蛋白去乙酰化酶活性，为饮食结构到免疫调节提供了生物学通路。

患者报告的炎症痛苦为现实世界肿瘤学提供了实用视角。炎症痛苦指数（IDI）将七种常见症状——夜间盗汗、低度发热、不明原因疲劳、肌痛/关节痛、黏膜疼痛、眼干和厌食——整合成一个可靠且内部一致性高的量表，已在中国肿瘤人群中验证。与随急性疾病或药物波动的单一生物标志物不同，IDI反映了系统性炎症的生活体验，并与生活质量和治疗依从性相关。

然而，饮食-症状关系很少孤立存在。年龄、性别、肿瘤分期、吸烟状态、合并症负担和区域饮食习惯均可影响炎症状态和全谷物摄入机会。吸烟相关氧化应激可能放大饮食来源的抗氧化收益，而更晚期的疾病可能通过肿瘤驱动的细胞因子释放削弱感知效益。解析这种效应修饰对于为异质性幸存者群体定制咨询至关重要。

2 方法

2.1 参与者与设置

2023年5月15日至2025年7月29日期间，通过在山西四家三级医院进行日常登记筛查，连续纳入年龄≥18岁、经组织学确诊为食管鳞癌（ESCC）并参加常规随访或围治疗期咨询的成年人。研究限于I–IIIA期门诊患者，因为更晚期（IIIB–IV）或住院幸存者常需要肠内喂养、经历恶病质并接受大剂量皮质类固醇——这些因素深刻改变谷物暴露和症状感知——因此他们的饮食-症状特征可能与早期门诊患者有质的不同。TNM分期为I、II或IIIA期（AJCC第8版）符合条件。排除标准包括IIIB/IV期疾病、同时参加干预试验、无法知情同意、依赖肠内或肠外营养、或医生记录的非癌症相关饮食限制。在筛查者中，完成饮食和症状工具的合格门诊患者构成分析样本（n = 392）。本研究经忻州市人民医院生物医学研究伦理委员会批准（2025-LLSC-06-19）。所有参与者均签署中文书面知情同意书；数据在分析前匿名化。

2.2 习惯性全谷物消费评估

采用源自中国健康与营养调查的半定量26项食物频率问卷（FFQ）评估过去三个月的饮食摄入。在一项120名ESCC患者的重复性研究中，该工具显示全谷物摄入的2周重测组内相关系数为0.82，其他食物组为0.78–0.89，而与三个非连续24小时回忆的相对效度相关系数范围为0.54至0.71。在一个生物标志物子样本（n = 60）中，血浆DHPPA——一种经过验证的小麦/黑麦烷基间苯二酚代谢物——与FFQ估计的全谷物消费相关（Spearman r = 0.47, p < 0.001），支持在ESCC背景下的结构效度。查询了五类全谷物——糙米、全麦面条、小米、玉米面制品和杂粮面包。频率选项从“从不”到“≥3次/天”；三张份量照片加常见家用测量辅助量化。每日克数通过将报告频率乘以中位数份量重量并跨类别求和计算。为增强参与者间可比性，使用中国食物成分表从FFQ估计总能量摄入（kcal/day），并推导出全谷物的能量调整密度指标（g/1,000 kcal），在描述性表中报告并在回归模型中作为替代暴露进行评估。由于FFQ区分了五类全谷物，我们还构建了一个反映摄入多样性的得分（每周消费≥一次的种类计数；范围0–5）。分别生成男性和女性的全谷物摄入性别特异性四分位数；摄入还以连续形式（每10 g/day）建模，并在敏感性分析中作为性别特异性五分位数。聚焦单一省份（山西）——其中以小麦为基础的全谷物食品占主导——减少了源于地区特异性份量规范的潜在省份级别测量误差。

2.3 系统性炎症症状负担测量

同时施测七项炎症痛苦指数（IDI）。项目评估低度发热、夜间盗汗、不明原因疲劳、肌痛/关节痛、黏膜疼痛、眼干和厌食，采用0–4 Likert频率量表，锚定为“从不”和“几乎每天”。得分范围0–28（越高越差）；先前工作的内部一致性极佳（Cronbach’s α = 0.87）。根据中国肿瘤人群的心理测量学工作指导，上三分位数（IDI ≥ 10）表示“升高的炎症症状学”用于逻辑模型，而连续得分作为γ回归分析中的因变量。

2.4 协变量

收集的社会人口学因素包括年龄（岁）、性别、教育程度（≤小学、初中、≥高中）和月家庭收入（中心特异性五分位数）。临床变量包括确诊后时间（<6、6–24、>24个月）、当前治疗方式（仅手术、放化疗、多模式）、BMI（kg/m2，校准秤）、查尔森合并症指数（0、1、≥2）以及前四周内全身皮质类固醇使用。行为协变量包括吸烟状态（从不、以前、现在）、饮酒（无、≤2次/周、>2次/周）、日均水果/蔬菜份量，以及使用简版中国嘉道理生物银行工具估计的每周中等到剧烈体力活动（MVPA）分钟数。当建模绝对全谷物克数时，包括总能量摄入（kcal/day）以支持能量调整策略；精制谷物摄入（白米当量）可用于混杂检查。协变量的缺失程度适中；假设数据在观察到的社会人口学和临床变量条件下随机缺失，在验证单调缺失数据模式后，我们通过链式方程进行了多重插补（m = 20）。

2.5 统计分析

描述性统计报告为均值±标准差、中位数（四分位距）或频率（百分比）。四分位间比较采用单因素ANOVA、Kruskal–Wallis或χ2检验，视情况而定。我们保留了方案中的预设建模计划，承认在单省分析样本（n = 392）中精确度会降低。多变量逻辑回归估计了跨全谷物摄入四分位数的升高IDI的优势比（ORs）和95%置信区间（CIs），以Q1为参照。模型依次调整：（1）年龄和性别；（2）加教育和家庭收入；（3）加临床因素、BMI和查尔森指数；（4）加吸烟、饮酒、水果/蔬菜摄入和每周体力活动。当暴露是绝对全谷物克数时，额外包括总能量摄入（kcal/day）以解决能量摄入的混杂。当暴露是全谷物密度（g/1,000 kcal）时，不纳入能量以避免过度调整。全谷物多样性得分（0–5）进行描述性分析，并在探索性模型中作为替代定性暴露。使用分数多项式检查连续协变量的logit线性，并监测方差膨胀因子以排除有问题的多重共线性。对于连续IDI得分，采用伽马分布和对数链接的广义线性模型处理右偏态。使用限制性立方样条（节点在摄入的5^th、35^th、65^th和95^th百分位数）探索剂量反应关系；通过样条系数的联合Wald χ2检验评估偏离线性。通过乘法交互项检查肿瘤分期和吸烟状态的预设效应修饰。敏感性分析包括完全病例限制、多重插补数据集、排除BMI > 30 kg/m2的参与者、替代IDI阈值（≥9、≥11）、以五分位数建模摄入以及用能量密度指标替代绝对克数。为解释医院的聚类，还拟合了具有中心级别随机截距的混合效应逻辑模型作为稳健性检查。分析在R版本4.3中进行。双侧p < 0.05表示统计显著性。

3 结果

3.1 参与者特征

在山西四家三级医院 enrolled 的392名I–IIIA期ESCC成人中，平均年龄59.1 ± 8.6岁，116名（29.6%）为女性。中心贡献平衡（204对188参与者），基线特征按医院相似（所有p > 0.20）。中位数习惯性全谷物摄入为35.4 g·day^-1（IQR 22.1–58.7），对应中位数能量调整密度19.8 g/1,000 kcal^-1（12.2–31.0）。中位数IDI得分8.2（6.2–10.0）；110名参与者（28.1%）达到升高炎症症状学的先验阈值（IDI ≥ 10）。分期分布为27.0% I期（n = 106），49.0% II期（n = 192），24.0% IIIA期（n = 94）。吸烟状态为50.5%从不（n = 198），19.6%以前（n = 77），29.8%现在（n = 117）。IDI升高的参与者略年长（60.3 ± 8.9 对 58.6 ± 8.4岁；p = 0.041），报告更低的全谷物摄入（中位数25.1 对 40.2 g·day^-1；p < 0.001）和更低的能量调整密度（14.1 对 22.5 g/1,000 kcal；p < 0.001），并且更常为IIIA期（29.1% 对 22.0%；p = 0.044）。现在吸烟在IDI升高者中 somewhat 更普遍（35.5% 对 27.7%；p = 0.096）。水果/蔬菜摄入（中位数3.7 对 4.4份/天；p = 0.008）和每周MVPA（93 对 105分钟/周；p = 0.038）在IDI升高者中更低，而BMI和查尔森合并症计数差异很小（均p > 0.10）。

3.2 全谷物摄入与基线概况

全谷物摄入的性别特异性四分位数（Q1 < 22.0；Q2 22.0–35.3；Q3 35.4–58.6；Q4 ≥ 58.7 g·day^-1；n = 98每四分位）显示相关行为的预期梯度。与Q1相比，Q4参与者报告更高的水果/蔬菜摄入（中位数5.0 对 3.2份/天）和更多MVPA（125 对 80分钟/周），同时现在吸烟流行率更低（22.4% 对 36.7%）。BMI和合并症概况跨四分位大致可比（所有p > 0.10）。能量调整的全谷物密度指标单调上升——中位数（IQR）9.7（7.4–12.0）、15.5（13.0–18.0）、24.2（20.1–28.6）和34.8（30.2–41.5）g/1,000 kcal^-1跨Q1–Q4——而总能量摄入变化极小（中位数~1,940 对 1,880 kcal·day^-1在Q1对Q4；p = 0.042）。全谷物种类多样性（0–5）也按四分位增加（中位数1、2、3和4分别；p < 0.001）。

3.3 升高炎症症状学的流行率

IDI ≥ 10的流行率随全谷物四分位数增加而下降：Q1中39.8%（39/98），Q2中34.7%（34/98），Q3中25.5%（25/98），Q4中12.2%（12/98）（线性趋势χ2 = 20.5；p < 0.001）。中位数IDI得分反映此模式（9.7、9.1、7.7和6.4跨Q1–Q4）。

3.4 多变量逻辑回归

在使用绝对全谷物克数作为暴露的多变量模型中（按方案包括总能量摄入），较高摄入与升高IDI的较低几率相关。以Q1为参照，年龄和性别调整aORs为Q2 0.92（95% CI 0.61–1.37），Q3 0.52（0.34–0.78），Q4 0.22（0.13–0.37）（p趋势 < 0.001）。依次调整产生最小衰减：模型2（教育、收入）aORs 0.93、0.53和0.22；模型3（加临床因素、BMI、查尔森）0.94、0.50和0.20；完全调整模型4（加吸烟、饮酒、水果/蔬菜、MVPA）分别为0.95（0.62–1.47）、0.49（0.31–0.76）和0.19（0.11–0.33）（p趋势 < 0.001）。拟合优度可接受（Hosmer–Lemeshow p = 0.61），多重共线性有限（所有VIF < 2.0）。

3.5 连续IDI得分分析

广义线性模型（伽马分布与对数链接）表明，全谷物摄入每增加10 g·day^-1对应预期IDI得分降低6.1%（β = ?0.063 ± 0.013；95% CI ?0.088至?0.038；p < 0.001），等价于平均比0.94（0.92–0.96）。预测平均IDI值从摄入第10百分位数（~14 g·day^-1）的9.9下降到中位数（~35 g·day^-1）的8.1和第90百分位数（~85 g·day^-1）的6.5。

3.6 剂量反应关系

限制性立方样条模型（节点在5^th、35^th、65^th和95^th百分位数）支持非线性（p非线性 = 0.031），具有陡峭逆斜率直至~60 g·day^-1，之后出现平台期。

3.7 亚组分析

预设 strata 产生一致估计。对于Q4对Q1，aORs在I期为0.16（0.06–0.46），在II/IIIA期为0.21（0.12–0.34）（交互p = 0.59）。按吸烟状态，aORs在从不吸烟者为0.22（0.12–0.39），以前吸烟者为0.18（0.07–0.49），现在吸烟者为0.17（0.09–0.31）（交互p = 0.67）。每个 stratum 内的模式跨四分位单调。

3.8 敏感性和辅助分析

结果对替代设定稳健。完全病例分析（n = 382）给出Q4对Q1 aOR = 0.20（0.12–0.34）；多重插补（m = 20）复制了主要估计（0.19；0.12–0.33）。排除BMI > 30 kg/m2参与者（n = 15）影响可忽略（0.20；0.12–0.34）。使用替代IDI阈值（≥9或≥11）产生aORs分别为0.22（0.15–0.34）和0.17（0.10–0.30）。以性别特异性五分位建模摄入保持分级关联（Q5 ≥ 72 g·day^-1 对 Q1 aOR = 0.17；0.10–0.29；p趋势 < 0.001）。具有医院级别随机截距的混合效应逻辑模型返回近乎 identical 估计（Q4对Q1 aOR = 0.20；0.12–0.35），聚类极小（随机截距方差 = 0.03；组内相关系数~0.009）。如预设，我们还评估了能量调整密度指标（g/1,000 kcal）和全谷物多样性得分（0–5）。对于密度，四分位切点约~11.0、18.9和29.7 g/1,000 kcal^-1给出完全调整aORs为Q2–Q4对Q1分别为0.93（0.61–1.43）、0.55（0.35–0.85）和0.21（0.12–0.36）（p趋势 < 0.001），并且每增加5 g/1,000 kcal^-1几率降低7%（aOR = 0.93；0.90–0.97）。对于多样性，分布为30、84、106、92、60和20参与者得分0至5；升高IDI发生在这些类别中分别为43.3%、40.5%、28.3%、21.7%、16.7%和15.0%。多样性每增加一个类别与升高IDI的较低几率相关（每类别aOR = 0.86；0.78–0.95；p = 0.003），并且每周消费≥3种不同全谷物类别（对0–1）对应aOR为0.48（0.29–0.80）。模型诊断全程满意：连续协变量的logit线性在分数多项式检查下成立，所有VIF值保持<2.0。

4 讨论

在这个山西省早期ESCC幸存者门诊队列中，较高的习惯性全谷物摄入 consistently 与较低的系统性炎症症状负担相关。跨性别特异性四分位数，IDI ≥ 10的流行率从Q1的39.8%下降到Q4的12.2%，完全调整优势比为0.19（95% CI 0.11–0.33）对于Q4对Q1，并且有强线性趋势（所有模型p趋势 < 0.001）。连续分析强化了这些梯度：每10 g·day^-1增量对应~6%更低预期IDI（平均比≈0.94），并且限制性立方样条显示通过~60 g·day^-1的陡峭逆斜率随后平台期。这些症状级别模式在生物学上合理，给定全谷物中浓缩的可发酵纤维、镁和酚酸可以增强SCFA介导的免疫调节并缓和NF-κB信号。重要的是，IDI捕获系统性、患者感知的炎症表现而非孤立生物标志物；因此，观察到的缓解可能反映全身免疫 tone 的变化，这在日常生存中有意义。

保护性关联对潜在行为和临床混杂稳健。完全调整模型解释了教育、收入、肿瘤分期、确诊后时间、当前治疗、BMI、合并症、皮质类固醇暴露、吸烟、饮酒、饮食质量标志物和体力活动，同时当建模克数时还包括总能量摄入。逆关联在调整后保持单调（Q3 aOR 0.49；Q4 aOR 0.19），反对通用“健康生活方式”假象。跨预设 strata 的一致性进一步加强推断：效应大小在I期（Q4 aOR 0.16）和II/IIIA期（0.21）相似，并且在从不-（0.22）、以前-（0.18）和现在-吸烟者（0.17）中，具有不显著交互。现在吸烟者保留效益的事实表明谷物来源的植物化学物可能部分缓冲烟草相关氧化应激。

来自替代暴露指标的收敛证据也支持剂量反应关系：全谷物的能量调整密度（g/1,000 kcal）与升高IDI逆相关（Q4对Q1 aOR 0.21；每+5 g/1,000 kcal几率降低7%），并且一个简单的饮食多样性指标与更低症状风险一致（每额外全谷物类别几率降低14%；≥3类别对0–1，aOR 0.48）。 together，这些发现暗示全谷物食品的数量和多样性都可能对症状缓解重要。

曲线的非线性形状值得临床强调。样条估计表明当摄入上升到40–60 g·day^-1范围时症状快速改善，此后收益递减。此概况镜像纤维喂养研究中观察到的发酵能力约束，其中SCFA生产和上皮摄取接近生理上限。从实践角度，瞄准~50 g·day^-1——此队列中接近上四分位的水平——似乎是咨询的实用目标，特别是因为非常高摄入可能贡献 little 额外效益同时风险早期饱腹感在已经受吞咽困难或治疗相关厌食挑战的患者中。 notably，较高全谷物摄入参与者仅报告适度更低能量摄入（~60 kcal·day^-1），提示观察到的关联不是简单 caloric 限制的代理。

方法学选择可能增强内部效度。通过限制招募到四家山西中心和I–IIIA期门诊患者，我们减少了跨省生态异质性并避免了晚期或住院患者典型的深刻治疗相关饮食扰动。FFQ量化了五类 distinct 全谷物并启用基于克和密度的指标；构建性别特异性切点防范了按性别的组成差异。IDI提供了右偏但可靠的终点点 well handled by γ-log 模型，并且模型诊断指示良好校准与低多重共线性。敏感性检查——包括完全病例分析、多重插补、排除BMI ≥ 30 kg/m2参与者、替代IDI阈值、五分位和解释医院聚类的混合效应模型——返回估计 nearly identical 到主要模型（例如，Q4对Q1 aOR 0.20在完全病例中；随机截距ICC ≈ 0.009），强调稳健性。

限制应缓和解释。横断面设计 preclude 因果推断并且不 disentangle 较低炎症痛苦是否促进更多全谷物 eating 或反之。尽管FFQ展示可接受重复性和结构效度，自我报告易受份量大小误差。聚焦山西——其中小麦为主主食 dominate——可能减少地区特异性错误分类但不能消除它。IDI反映感知症状学而非细胞因子或CRP，并且未测量因素如微生物组组成、近期抗生素使用或补充剂摄入可能混杂或修饰效应。最后，样本 comprised 普通话门诊患者在四家三级医院：推广到其他设置和晚期ESCC需要确认。

5 结论

在这个山西省早期ESCC幸存者门诊队列中，较高的习惯性全谷物摄入 consistently 与较低的系统性炎症症状负担相关。与最低四分位相比，摄入最高四分位与调整后81%更低升高IDI几率相关（aOR 0.19；95% CI 0.11–0.33），并且每10 g·day^-1增量对应~6%更低平均IDI。剂量反应建模建议通过~60 g·day^-1的快速收益 with attenuating benefits thereafter，识别~50 g·day^-1作为生存诊所中的实用咨询目标。发现在广泛调整后稳定并在肿瘤分期和吸烟 strata 中成立。来自互补暴露指标的收敛证据，全谷物的能量调整密度和一个简单多样性得分——支持主要结果并强调全谷物食品的数量和 variety 都可能贡献症状缓解。通过限制招募到山西中心和I–IIIA期门诊患者，我们最小化了跨省异质性和使饮食-症状推断复杂化的治疗相关扰动。尽管如此，横断面设计和FFQ基础评估 preclude 因果声称，并且残留错误分类不能排除。