综述：迷走神经刺激通过微生物群-肠-脑轴调控帕金森病的作用：一项全面综述

本综述系统探讨了迷走神经刺激（VNS）通过微生物群-肠-脑轴（MGBA）干预帕金森病（PD）的多维机制，包括调节肠道菌群（如SCFAs和LPS）、抑制神经炎症（如TNF-α、IL-1β）、调控HPA轴功能及增强脑区连接性（如BDNF分泌），为突破传统治疗局限提供了新思路。

　　

2 The relationship between the PD and the gut-microbiome-brain axis

帕金森病（PD）作为一种神经退行性疾病，以中脑黑质致密部（SNc）多巴胺（DA）神经元逐渐退化和α-突触核蛋白（α-Syn）聚集为特征。其临床表现包括运动症状（如运动迟缓、震颤）和非运动症状（如焦虑、便秘）。近年来，微生物群-肠-脑轴（MGBA）成为PD治疗研究的关键领域，通过免疫、神经内分泌和神经机制双向调节脑肠互动。

2.1 Relationship between PD and brainstem nuclei

迷走神经（VN）作为MGBA的核心组成部分，涉及关键脑干核团：孤束核（NTS）、蓝斑核（LC）和迷走神经背核（DMV）。NTS作为感觉神经元整合中心，与PD相关呼吸衰竭和自主神经功能障碍密切相关。LC是去甲肾上腺素（NE）产生的主要部位，其神经元退化与PD非运动症状（如睡眠障碍、认知下降）及神经炎症相关。研究表明，α-Syn病理最早影响LC（Braak阶段2），并通过氧化应激和线粒体功能障碍加剧DA神经元损伤。

2.2 Dysregulation of the HPA axis aggravates the progression of PD

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是MGBA中的神经内分泌通路，其功能紊乱表现为皮质醇水平异常。过量糖皮质激素（GCs）可通过线粒体功能障碍和突触传输抑制，导致海马和黑质神经元损伤，加重PD进展。同时，HPA轴过度激活会通过GCs介导肠道菌群多样性改变和肠屏障损伤，引发肠道炎症及CNS神经炎症。

2.3 The close relationship between intestinal microbiota and PD

肠神经系统（ENS）功能障碍在PD早期即可出现，如便秘和α-Syn在肠道异常积累。研究表明，PD患者肠道菌群结构发生改变，例如_Lachnospira和_{Butyricicoccus}等产短链脂肪酸（SCFAs）菌减少，而_Akkermansia和_{Proteobacteria}增加。菌群代谢物如SCFAs可增强肠屏障完整性，而脂多糖（LPS）则促进炎症因子（如TNF-α、IL-1β）释放，诱导α-Syn异常聚集和神经炎症。

2.4 Neuroinflammation in PD

神经炎症是PD神经元退化的关键机制。外周免疫系统异常（如CD8⁺ T细胞浸润）和中枢小胶质细胞激活，导致促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6）升高，加速DA神经元死亡。肠道菌群失调通过破坏肠上皮屏障（IEB），增加LPS和α-Syn向CNS的转移，进一步加剧神经炎症和疾病进展。

3 The relationship between the VN and the gut-microbiome-brain axis

迷走神经作为脑肠沟通的核心通道，通过调节脑可塑性、肠道稳态、HPA轴和抗炎作用，在PD干预中发挥多重功效。

3.1 VNS regulates brain plasticity

VNS可通过改善脑区功能连接（如额下回IFG）、调节神经递质（如NE）和增加神经营养因子（如BDNF）分泌，优化脑可塑性。研究显示，经皮VN刺激（taVNS）可激活PD患者运动相关脑区，改善焦虑和认知功能，同时上调酪氨酸羟化酶（TH）表达，保护DA神经元。

3.2 VNS modulates gut microbiota and repairs the intestinal barrier

VNS通过迷走神经-肠神经互动，调节肠道菌群组成（如增加_{Lactobacillus}和_{Bifidobacterium}），修复肠屏障损伤，减轻肠道炎症。动物研究表明，VN切断（SDV）可诱导菌群失调，而taVNS能逆转卒中后菌群紊乱，改善肠道功能。

3.3 VNS modulates the HPA Axis

VNS通过调节HPA轴功能（如降低皮质醇、增加CRF表达），缓解PD相关抑郁和焦虑症状。研究表明，VNS可激活HPA抗炎通路，减少促炎细胞因子，改善神经内分泌平衡。

3.4 Anti-inflammatory effect of VNS

VNS主要通过胆碱能抗炎通路（CAP）、HPA轴和脾交感神经通路发挥抗炎作用。CAP通过乙酰胆碱（ACh）激活α7nAChR受体，抑制NF-κB和JAK2/STAT3通路，减少IL-1β和TNF-α释放。此外，VNS通过激活脾神经释放NE，调节免疫细胞反应，抑制神经炎症。研究证实，VNS可降低小胶质细胞激活标志物（Iba-1、GFAP），增加调节性T细胞（Treg），缓解PD模型炎症反应。

4 Innovative strategies for treating PD with VNS

VNS技术从侵入性刺激发展为非侵入性方式，如taVNS、tcVNS和闭环taVNS（CL-taVNS）。taVNS通过刺激耳部VN分支，改善PD步态参数（如步长、速度）和焦虑症状。刺激参数多采用20Hz频率、0.2–0.5ms脉冲宽度，但最佳参数仍需优化。未来需聚焦个性化治疗，结合生物标志物（如EEG）开发闭环系统，并通过大规模临床试验验证对运动及非运动症状的疗效。

5 Conclusion

VNS通过MGBA多途径干预PD，包括调节菌群代谢、抑制炎症、平衡HPA轴和增强神经可塑性，展现突破传统治疗的潜力。未来需深化机制研究、优化刺激策略，推动VNS从症状控制向疾病修饰转变。