国家医保谈判政策对依洛尤单抗与阿利西尤单抗在不同等级医院可及性与使用情况的影响：一项中断时间序列分析

本研究通过中断时间序列分析（ITS）评估了PCSK9抑制剂（依洛尤单抗evolocumab与阿利西尤单抗alirocumab）纳入《国家医保药品目录谈判（NRDLN）》后对其可及性（availability）、使用量（DDDs）及日均治疗费用（DDDc）的影响。结果显示政策显著提升了药物可及性（β3 = 0.207 vs. 0.701）、降低了患者负担（DDDc: ?53.587 vs. ?79.280），并缩小了二级与三级医院间的用药差异，为优化医保政策与促进健康公平提供了关键证据。

　　

引言

Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9)是体内胆固醇转运的最强调节因子，通过抑制低密度脂蛋白受体（LDLRs）的回收，导致血液中低密度脂蛋白（LDL）水平升高。LDL与胆固醇持续结合形成低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），从而促成血脂异常。近年来，PCSK9抑制剂作为一类新型降脂药物，已被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准。这类抑制剂通过特异性结合PCSK9，阻断LDLRs的内化和降解，从而促进LDL的内化和清除，改善脂质紊乱。大量研究证实，PCSK9抑制剂不仅能有效降低接受最大耐受剂量他汀类和依折麦布联合治疗仍无法达到充分血脂控制的患者的LDL水平，还在抗炎反应、抑制动脉粥样硬化斑块形成和抗血小板活性方面表现出有益作用。因此，PCSK9抑制剂已成为血脂管理的突破性治疗策略，对心血管疾病甚至癌症具有潜在影响。

国家医保药品目录谈判（NRDLN）政策是国家医疗保障局（NHSA）实施的关键机制，旨在显著降低临床必需、疗效确切但价格高昂的专利药和独家药品的价格。通过与相关制药公司谈判，NHSA制定医保支付标准，并将这些药物纳入基本医疗保险、工伤保险和生育保险的国家采购目录。该政策的实施对于解决未满足的临床需求和提高医保基金的成本效益至关重要。2021年12月，PCSK9抑制剂（依洛尤单抗和阿利西尤单抗）正式被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年版）》。中断时间序列分析（ITS）作为一种准实验方法，通过比较干预前后多个时间点观察指标的趋势和水平变化来评估政策干预效果。目前，该方法已被认为是评估政策干预纵向效应最稳健的准实验方法。本研究采用ITS分析依洛尤单抗和阿利西尤单抗纳入NRDLN前后可及性和使用指标的变化，旨在阐明NRDLN政策对PCSK9抑制剂可及性和临床采用的影响，为优化国家药品报销策略提供循证依据。

材料与方法

样本与数据来源

本研究数据来源于中国医药信息网（CPIN），涵盖全国31个省或自治区的910家公立综合医院（包括311家二级医院和599家三级医院）。以2022年1月——依洛尤单抗和阿利西尤单抗正式纳入NRDLN的实施时间——作为干预点，收集干预前（2020年1月至2021年12月）和干预后（2022年1月至2023年12月）的月度数据。关键变量包括药品通用名、生产厂家、剂型、规格、采购量和采购金额。

测量指标

NRDLN通过药品“双通道”政策、与基本保险自付比例挂钩的医院绩效指标以及创新药物激励政策等措施，提高了药物可及性，从而可能增加其定义日剂量（DDDs，使用频率的测量指标）。同时，通过强有力的价格谈判，直接显著降低了定义日剂量成本（DDDc，每日用药成本）。此外，规定的报销范围和医保支付方式改革对DDDs和DDDc产生了调节和巩固作用。因此，根据WHO/HAI方法并参考国内外既往研究，本研究从三个维度评估依洛尤单抗和阿利西尤单抗的可及性：可及性（availability）、DDDs和DDDc。数据分析通过Microsoft Excel进行，覆盖2021年1月至2023年12月的收集期。

可及性

我们将可及性定义为所有调查医院中储备所研究药物的医院比例。此外，我们比较了政策实施前后这些药物在三级和二级医院中的可及性。可用性 = （储备药物的医疗机构数量 / 总调查医疗机构数量） × 100%。根据WHO标准，药物可及性水平分类如下：可及性<30%，表示药物在调查医院中的可及性非常低；可及性30%–49%，表示药物在调查医院中的可及性较低；可及性50%–80%，表示药物在许多调查医院中可用；可及性>80%，表示药物可及性良好，在大多数调查医院中可用。

成本

我们使用DDDc来反映成本及其对患者的经济负担。DDDc代表患者使用该药物的平均每日治疗成本，DDDc值越高表明经济负担越重。DDDc基于DDDs计算。DDDs计算为年度药物消耗量除以DDD值，DDD值主要来自WHO药物统计方法合作中心。如果WHO未列出DDD值，则根据药品规格或《新编药物学》（第18版）等权威参考文献确定。值得注意的是，较高的DDDs反映了该药物的临床使用强度和偏好较高。

统计分析

本研究中，依洛尤单抗和阿利西尤单抗的月度可及率、DDDs和DDDc被用作结果指标。ITS模型构建如下：Y_t = β₀ + β₁ × T₁ + β₂ × T₂ + β₃ × T₃ + ε。其中Y_t是每个t时间点的观察结果指标（月度可及性、DDDs和DDDc）。T₁是指从观察期开始（2020年1月至2023年12月，T₁ = 1, 2, 3 … 48）在时间t的连续月份数。T₂是政策实施前后两个时间段的虚拟变量（T₂ = 0代表政策实施前的时间段，即2020年1月至2021年12月；T₂ = 1代表政策实施后的时间段，即2022年1月至2023年12月）。T₃是政策干预后的时间点（T₃ = 0表示政策干预前的时间，T₃ = 1, 2, 3 … 24表示政策干预后的月数）。ε是误差项。β₀是截距（指时间为0时的基线水平结果），β₁反映干预前的基线趋势，β₂是干预带来的水平变化（政策前最后一次观察与政策后第一次观察之间的差异），β₃是政策干预引起的结果趋势变化（与基线斜率的偏差）。在进行ITS分析时，数据中的自相关可能会使结果产生偏差。因此，采用Cumby-Huizinga检验来评估自相关的存在。所有分析均通过STATA v.17软件（StataCorp LLC, Texas, United States）进行。

结果

可及性的变化

研究发现，依洛尤单抗和阿利西尤单抗的可及性在纳入NRDLN后立即增加，随后增幅扩大。然而，它们的总体可及性仍然较低（<50%）。到2023年底，依洛尤单抗和阿利西尤单抗的总体可及性分别仅为30.22%和35.71%，这一水平仍然不理想。

到2023年底，依洛尤单抗和阿利西尤单抗在三级医院的可及率分别为37.73%和42.40%，而在二级医院，可及率分别为15.76%和22.83%。这些数据表明这些药物的可及性仍然不理想，这可能归因于依洛尤单抗和阿利西尤单抗在中国市场进入相对较晚，加上医生对这些药物的临床经验有限。因此，临床医生倾向于开具有使用历史的治疗熟悉的药物。另一方面，尽管依洛尤单抗和阿利西尤单抗被纳入NRDLN，但其价格仍然显著高于传统降脂药物。在按疾病诊断相关分组（DRGs）/按病种分值付费（DIP）支付制度改革和零加成药品定价等政策实施的背景下，医疗机构倾向于优先选择具有成本效益的替代方案以控制治疗支出。这些因素共同影响了PCSK9抑制剂的更广泛采用，导致其可及性不理想。此外，我们的分析显示，虽然依洛尤单抗在二级医院的可及性仍然低于三级医院（2023年12月，15.76% VS 37.73%），但二级医院的可及性随时间增长的斜率更陡。阿利西尤单抗在二级医院的可及率低于三级医院（2023年12月，22.83% vs. 42.4%）。然而，阿利西尤单抗的可及性在二级和三级医院均显示出比依洛尤单抗显著更陡的增长斜率。总之，这些发现表明阿利西尤单抗和二级医院的可及性对NRDLN政策的响应更强，这可能源于其基线可及性较低或医院层级差异。同时，政策实施逐渐缩小了依洛尤单抗和阿利西尤单抗在不同医院层级间的可及性差距，促进了药物可及性的公平性。

DDDs的变化

我们的分析显示，NRDLN政策实施后，依洛尤单抗和阿利西尤单抗的DDDs立即激增，并伴随着增长趋势的持续上升轨迹。依洛尤单抗和阿利西尤单抗在二级医院的DDDs始终低于三级医院，并且它们在二级医院的增长斜率也小于三级医院。这些差异与中国医院系统的层级结构一致，反映了不同层级临床采用模式的差异。截至2023年12月，阿利西尤单抗的DDDs仍然低于依洛尤单抗（1190639 vs. 2219210）。这种差异可能源于阿利西尤单抗（2019年12月28日）获得CFDA批准的时间显著晚于依洛尤单抗（2018年7月30日）。因此，临床医生和患者对依洛尤单抗的认知度和接受度远高于阿利西尤单抗，导致对前者的处方偏好。然而，NRDLN政策实施后，依洛尤单抗和阿利西尤单抗之间的增长斜率差异逐渐缩小。这一发现进一步证实了政策加速了PCSK9抑制剂的采用，使医疗机构和公众能够更快速地将高成本创新疗法整合到临床实践中。

DDDc的变化

纳入NRDLN后，依洛尤单抗和阿利西尤单抗的DDDc显著降低。然而，这种下降趋势并非无限期持续；DDDc在达到特定阈值后最终稳定在一个平台水平。DDDc最陡峭的下降发生在NRDLN政策实施当月（即2022年1月），阿利西尤单抗的DDDc下降斜率显著陡于依洛尤单抗。这种差异可能归因于阿利西尤单抗在纳入NRDLN前的市场价格（1888.0元）显著高于依洛尤单抗（1298.0元）。值得注意的是，两种药物在政策实施后均表现出轻微的DDDc上升斜率。这归因于地板效应，可能是由于依洛尤单抗和阿利西尤单抗在进入NRDLN的初始执行阶段（2022年1月）人为压低定价所致。这也可能与国家医疗保障局在药品采购的医保和价格谈判过程中与制造商达成的量价协议有关。从2020年1月到2023年12月，依洛尤单抗的DDDc从92.71元降至20.27元，阿利西尤单抗的DDDc从135.94元降至21.89元，这是由于NRDLN政策的实施。与可及性和DDDs的研究结果相反，DDDc的变化在不同医院层级（二级 vs. 三级）之间没有显著差异。这作为关键证据表明，依洛尤单抗和阿利西尤单抗在NRDLN政策下的谈判价格在全国范围内被公平采用，无论医院层级如何，从而显著减轻了患者的经济负担。

讨论

根据《中国心血管健康与疾病报告2024》，ASCVD新发病例数从1990年的530.07万上升至1234.11万，增长了132.82%。同时，死亡率从每10万人204.78上升至322.30，增长了57.39%。ESC/EAS血脂异常指南推荐极高危ASCVD患者的LDL-C目标为≤1.4 mmol/L。然而，在中国，只有不到10%的患者达到这一LDL-C目标。真实世界研究表明，PCSK9抑制剂治疗可显著降低LDL-C水平并改善临床结局，且无显著不良反应。然而，其高昂的成本历来阻碍了其广泛采用。患者获得这种新疗法的机会有限，导致PCSK9抑制剂在中国的采用率较低。本研究利用全国代表性医院的依洛尤单抗和阿利西尤单抗采购数据，应用ITS分析研究了两种PCSK9抑制剂纳入NRDLN前后可及性和临床使用的变化。正如预期，NRDLN政策的实施增强了依洛尤单抗和阿利西尤单抗的可及性，从而有效减轻了患者的用药负担。这些发现进一步证实了该政策对改善创新PCSK9抑制剂可及性的积极影响，并观察到短期和长期的变化。

近年来，由于人口快速老龄化和心脑血管慢性病患病率激增，中国医疗体系面临日益增长的压力。这些人口和流行病学变化引发了医保基金支出的过度增长，从而加剧了公共医疗覆盖的财务压力。为应对这一挑战，实施了药品零加成政策和DRG/DIP支付系统改革等措施。这些措施迫使医疗机构在保持服务质量的同时，迫切需要优化成本控制策略。研究证实，NRDLN政策的实施带来了药品价格的大幅下降，不仅减轻了患者的经济负担，也缓解了医疗机构的财务压力。此外，该政策提高了创新药物的采用和可及性，从而增强了先进疗法的公平可及性，保障了公众健康结局。本研究主要比较了依洛尤单抗和阿利西尤单抗在二级和三级公立综合医院纳入NRDLN前后的可及性和使用数据。分析具有全面的覆盖范围和稳健的比较框架，突出了政策的纵向影响。此外，通过比较二级和三级医院PCSK9抑制剂使用的分析，本研究提供了直接证据，表明NRDLN政策的实施缩小了创新疗法在不同医疗层级间采用的差异。这种趋同确保患者能够更公平地获得先进治疗，从而使公众能够获得更好的诊断和治疗医疗服务。本研究也存在一些局限性。尽管ITS是一种强大的准实验工具，可以有效减少统计偏差，但未测量的混杂因素和并行政策（例如DRG/DIP改革、地方采购倡议）仍可能影响结果。此外，医院采购数据报告不足或私立医院数据缺失可能对本研究的数据产生影响。因此，后续研究可以完善PCSK9抑制剂的数据收集并调查更多影响因素，为其可及性和使用提供更客观真实的评估。

结论

研究表明，NRDLN政策促进了创新降脂药物（PCSK9抑制剂）的采用，并有效缩小了其在不同层级医疗机构间可及性和使用的差异。二级医院在PCSK9抑制剂纳入NRDLN后其可及性 dramatically 改善，显著缩小了与三级医院的可及性差距。然而，当前状况与最大化这些药物可及性的最终目标之间仍然存在持续的分歧。需要协同努力加强政策实施，并扩大其对公众健康结局的影响。