大动脉炎患者主动脉瓣关闭不全的长期预后：一项多中心队列研究揭示患病率、风险因素及临床意义

本研究深入探讨了大动脉炎（TAK）患者中主动脉瓣关闭不全（AV insufficiency）的患病率、风险因素及长期预后。通过对252例TAK患者的回顾性分析，发现AV insufficiency发生率达33%，且与升主动脉和肾动脉受累、高血压及心力衰竭显著相关。研究首次揭示锁骨下动脉未受累和血管损伤指数（VDI）升高是AV病情进展的独立风险因素，但AV insufficiency的存在并未显著影响TAK患者的死亡率、复发率或治疗策略。该成果强调了多学科协作管理在改善TAK患者瓣膜病变预后中的关键价值。

　　

引言

大动脉炎（Takayasu arteritis, TAK）是一种罕见的慢性肉芽肿性血管炎，主要累及主动脉及其主要分支，好发于年轻女性，可导致进行性动脉狭窄、闭塞和动脉瘤形成。该病以全身性炎症为特征，常表现为疲劳、发热、体重减轻以及血管并发症，如脉搏减弱或消失、高血压和缺血性表现。TAK患者中相当一部分存在心脏瓣膜受累，其中主动脉瓣（aortic valve, AV）最常被侵犯，常导致瓣膜关闭不全，进而引起瓣膜功能进行性恶化，并对疾病结局（如心力衰竭）产生负面影响。升主动脉受累已被确定为AV关闭不全的关键风险因素。虽然二尖瓣（mitral valve, MV）关闭不全在大动脉炎中并不罕见，但由于轻度MV反流在普通人群中相对常见，且MV异常可能继发于主动脉瓣病变，其临床意义可能较为有限。尽管AV关闭不全在TAK中具有重要的临床意义，但关于其相关风险因素、病情进展及患者长期预后的全面数据仍较为缺乏。本研究旨在大型TAK患者队列中探讨AV关闭不全的发生频率、风险因素及预后。

材料与方法

本研究为一项回顾性纵向研究，纳入根据1990年美国风湿病学会（ACR）标准诊断为TAK、且在基线时接受过超声心动图检查的患者，这些患者来自土耳其11个风湿病中心。排除急性风湿热和先天性心脏瓣膜病患者。收集了2005年1月至2025年5月期间门诊病历中的临床、实验室、超声心动图、计算机断层扫描血管造影（CTA）和磁共振血管造影（MRA）数据。定义了AV、MV、三尖瓣（tricuspid valve, TV）和肺动脉瓣（pulmonary valve, PV）的异常，包括瓣膜增厚、钙化、狭窄和关闭不全。根据2017年美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）对2014年瓣膜性心脏病管理指南的重点更新，对轻度、中度和重度瓣膜病变进行了分类。受累动脉的血管造影分类基于Numano标准。在整个患者访视过程中计算了血管炎损伤指数（Vasculitis Damage Index, VDI），该指数是一个经过验证的损伤评分系统，包含63个参数，用于评估各种器官系统。从最后一次访视数据中收集总随访时间、复发次数以及VDI评分。如果在最后一次超声心动图上AV关闭不全程度恶化或新发现AV关闭不全，和/或进行了AV干预，这些情况被定义为AV关闭不全恶化。

使用SPSS 21.0进行统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验判断连续变量是否符合正态分布。符合正态分布的变量以均数±标准差表示，非正态分布变量以中位数（四分位数间距）表示。根据是否存在AV关闭不全比较临床发现。连续变量和分类数据之间的差异采用Student t检验或Mann-Whitney检验和卡方检验进行检验。在单变量分析中与AV关闭不全进展相关且显著性水平p<0.2的因素，采用逻辑回归进行多变量分析。所有分析均采用5%的双侧显著性水平，结果以比值比（odds ratio, OR）和95%置信区间（confidence interval, CI）表示。

本研究于2023年8月23日经健康科学大学Bakirkoy Dr. Sadi Konuk培训与研究医院伦理委员会批准，批准文号为2023-16-17。

结果

本研究共分析了252例TAK患者。诊断时的中位年龄为33.7（20.9-46.5）岁，215例（85.3%）为女性。MV关闭不全（42%）是最常见的瓣膜异常，其中16例（15%）为中度至重度关闭不全（表1）。在83例（33%）诊断为AV关闭不全的患者中，36%表现为中度或重度关闭不全。在中度至重度瓣膜关闭不全的患者中，AV关闭不全（12%）最为常见，其次是MV关闭不全（7%）。在106例诊断为MV关闭不全的患者中，有79例（75%）同时存在AV关闭不全。相反，在没有AV关闭不全的患者中，15.8%仅表现为MV关闭不全。所有中度或重度TV关闭不全的患者均同时存在AV和/或MV关闭不全。

瓣膜增厚发生在相当小比例的患者中，MV和AV受累患者中分别有3%和2%出现增厚。任一瓣膜的狭窄仅见于1%的患者（表1）。

伴有和不伴有AV关闭不全患者的临床和实验室特征见表2。升主动脉（45%）和肾动脉（37%）受累在AV关闭不全患者中显著更常见（p值分别为0.049和0.037）。此外，高血压（40%）和充血性心力衰竭（12%）的患病率在AV关闭不全组显著更高（p值分别为0.020和0.018）。两组在Numano放射学分类、性别、年龄、吸烟和全身性表现方面无统计学显著差异。

伴有和不伴有AV关闭不全患者的中位随访时间相当，分别为97.4±67.7个月和98.8±64.8个月（p=0.873；表3）。两组在复发频率、血管损伤指数评分、治疗方案或死亡率方面无统计学显著差异（表3）。共有21例患者在随访期间出现AV关闭不全进展，其中包括7例新发AV关闭不全患者。因此，基线存在AV关闭不全的患者中，有17%出现进展，而其中10%的患者关闭不全出现消退。

AV关闭不全进展组的临床特征见表4。进展组中有6例患者（29%）随后接受了经皮或外科主动脉瓣置换术（p=0.02）。腹主动脉（52%）受累在进展组更常见，而锁骨下动脉（11%）受累较少见，且进展组患者的VDI评分更高（p值分别为0.047、0.016和0.001）。此外，多变量回归分析显示，锁骨下动脉未受累和VDI是AV关闭不全进展的独立风险因素（表5）。

讨论

在本研究中，AV关闭不全在TAK患者的瓣膜病变中尤为突出。尽管MV和TV关闭不全在患病率方面更为常见，但中度至重度受累的比例在AV关闭不全中尤其显著。TV关闭不全和MV关闭不全很少是孤立问题，通常预期会继发于AV关闭不全，且普通人群中轻度MV关闭不全的患病率据报道约为10%，略高于本研究中无AV关闭不全患者的患病率。因此，与既往研究一致，在TAK患者心脏瓣膜受累的临床解读和管理中，重点关注AV关闭不全似乎是合适的。

在中国进行的三项研究中，AV关闭不全被确定为TAK患者中最普遍的瓣膜病变。其中两项研究涉及相对较小的患者队列，报告AV关闭不全患病率接近50%。另一项涵盖超过1000例TAK患者的研究报告其发生频率为24%，其中一半病例被分类为中度或重度。与该研究相比，本研究显示AV关闭不全的总体患病率略高，但中度和重度病例的比例相对较低。所有这些比率均显著高于普通人群中观察到的AV关闭不全患病率。在正常人群中，AV关闭不全是第三常见的瓣膜病变，其患病率随年龄增长而增加。在美国，75岁以上人群中中度至重度AV关闭不全的患病率据报道仅为2%，最明确的风险因素包括AV狭窄和二叶式主动脉瓣。

根据Zhang Y和Li J等人的研究，TAK患者中MV关闭不全的患病率报告为13%，低于本患者队列中观察到的比率。这种差异可能是由于我们人群中其他原因（如急性风湿热）导致的MV关闭不全患病率较高所致。此外，可进展为MV关闭不全的二尖瓣脱垂在普通人群中很常见。有趣的是，他们报告的TV关闭不全比率甚至低于普通人群中通常观察到的比率。在本患者队列中，TV关闭全是继MV关闭不全之后第二常见的瓣膜病变。然而，在没有伴随AV或MV关闭不全的患者中未观察到临床显著的中度至重度TV关闭不全，表明TV受累主要是继发性的。

关于TAK中 specifically 与AV关闭不全相关的风险因素的现有文献仍然非常有限。在大多数引用的研究中，风险评估是针对总体瓣膜受累进行的，而非单独关注AV关闭不全。然而，如前所述，这种方法在方法学上存在缺陷。在Shi等人专门研究AV关闭不全的研究中，Numano 2b型血管造影分类、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）水平升高和升主动脉受累被确定为显著风险因素。与这些发现一致，本研究也提示升主动脉受累可能是一个贡献风险因素。AV关闭不全患者心力衰竭发现患病率较高是预期的。此外，这些患者中肾动脉受累和高血压的频繁存在需要通过全面研究进一步调查以澄清因果关系。高血压可能通过增加后负荷而促成AV关闭不全。

文献中缺乏关于TAK合并AV关闭不全患者长期随访和结局的重要数据。在本研究中，尽管在基线诊断的患者中有17%观察到AV关闭不全的超声心动图进展，并新增7例诊断，但这种进展似乎并未显著影响心血管结局、复发次数、累积泼尼松龙剂量或其他治疗参数。这种稳定性可能归因于有效的医疗管理和及时的介入性瓣膜置换。VDI的增加似乎与AV关闭不全进展密切相关。糖皮质激素相关损伤在此阶段可能是一个决定因素。然而，应承认VDI并非评估TAK损伤的理想工具。例如，与瓣膜病变相关的机械性心血管并发症也被纳入VDI评分。使解读复杂化的是，心脏瓣膜受累直接纳入VDI评分。虽然升主动脉受累似乎是基线AV关闭不全存在的一个风险因素，但它似乎并不促进疾病进展。相比之下，本研究中显示的锁骨下动脉受累的保护作用值得进一步研究。

30例中度至重度AV关闭不全患者中有6例在随访期间接受了AV置换。与心脏病学和心血管外科部门合作对这些患者进行多学科监测至关重要。近年来，经皮AV置换作为外科干预的替代方案变得越来越普遍。然而，目前尚无针对TAK患者AV关闭不全随访和置换策略的具体指南。值得注意的是，10%的患者观察到超声心动图改善，这一结果与普通人群的预期不同，表明对免疫抑制治疗的反应性可能影响瓣膜置换决策。

本研究最重要的局限性是使用了超声心动图这一主观成像模式，由不同中心的不同心脏病专家执行，可能引入观察者间变异。此外，研究的回顾性设计限制了我们获取更全面心血管和超声心动图结局数据的能力。其他局限性包括参与中心之间缺乏标准化随访方案，以及并非所有TAK患者（无论是否存在心血管症状）均接受了基线超声心动图评估。

总之，本研究是文献中首次在大型TAK患者队列中提供关于瓣膜受累和疾病预后的全面数据，并将AV关闭不全确定为TAK患者的主要瓣膜病变。这些患者表现出高比率的升主动脉受累、高血压、心力衰竭和肾动脉受累。此外，锁骨下动脉受累与AV关闭不全进展的负向影响相关。重要的是，AV关闭不全的存在并未对TAK总体疾病结局产生不利影响。然而，AV关闭不全的进展似乎与VDI密切相关。