综述：酪氨酸激酶抑制剂用于肺癌或乳腺癌及药物相互作用的临床指南

本综述系统探讨了肺癌和乳腺癌治疗中酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药代动力学特性及其与合并用药的潜在药物相互作用（DDI），重点分析了CYP450酶系、P-糖蛋白（P-gp）等关键代谢通路的影响，并为临床避免严重不良反应（AEs）或疗效下降提供了实用剂量调整指南。

　　

1 引言

乳腺癌是全球诊断率最高的恶性肿瘤，肺癌则是第二大常见癌症及癌症相关死亡的首要原因，年死亡人数约180万。近二十年来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）彻底改变了分子选择型非小细胞肺癌（NSCLC）和HER2阳性乳腺癌的治疗格局，显著提升转移性患者生存期，并在辅助治疗中展现重要价值。

酪氨酸激酶（TK）是调控细胞增殖、凋亡、分化和存活的关键酶，其过度表达或突变可导致致癌信号通路失控。TKI作为口服靶向药物，通过抑制异常信号通路阻断癌细胞增殖。但其生物利用度高度依赖胃肠道吸收和肝脏首过代谢：胃酸pH值变化或P-糖蛋白（P-gp）等转运蛋白抑制会显著影响血药浓度；而细胞色素P450（CYP450）酶系（尤其是CYP3A4）的代谢作用则使TKI与合并用药间易发生相互作用，导致血药浓度异常引发毒性或疗效下降。尽管药物相互作用（DDI）常被标记为“潜在性”，其实际临床影响常被低估，且缺乏针对肿瘤患者的实践指导。

2 结果

本文综述了11种用于肺癌和乳腺癌的TKI，总结了其药代动力学特征、治疗适应症及DDI临床证据，并制定临床管理指南（表1），帮助医生规避可能导致疗效丧失或毒性增强的药物组合。

2.1 肺癌

2.1.1 阿法替尼（Afatinib）

作为不可逆EGFR抑制剂，阿法替尼在生理pH范围内溶解度高，吸收不受抑酸剂影响。其代谢基本不依赖CYP酶，但为P-gp底物及抑制剂。强P-gp诱导剂（如利福平）会显著降低暴露量，需每日增加10mg剂量；与P-gp抑制剂合用时需间隔6-12小时服药。

2.1.2 艾乐替尼（Alectinib）

该ALK抑制剂经CYP3A代谢为活性代谢物M4。尽管体外显示弱CYP3A抑制/诱导作用，临床研究中与强抑制剂（泊沙康唑）或诱导剂（利福平）合用时药代动力学无显著变化，无需剂量调整。但作为P-gp和BCRP抑制剂，需谨慎联用窄治疗窗药物（如地高辛）。

2.1.3 布格替尼（Brigatinib）

主要通过CYP3A4和CYP2C8代谢。强CYP3A抑制剂（伊曲康唑）使其AUC增加82%，诱导剂（利福平）则降低80%，需避免联用或调整剂量（强抑制剂时减量50%）。CYP2C8抑制剂未见临床相关DDI。

2.1.4 卡马替尼（Capmatinib）

经CYP3A4和醛氧化酶代谢。强CYP3A抑制剂增加暴露量，诱导剂则降低抗肿瘤活性，但尚无临床剂量调整依据。可逆性抑制CYP3A4和中度抑制CYP1A2，与咪达唑仑或咖啡因联用仅产生无临床意义的药动学变化。

2.1.5 克唑替尼（Crizotinib）

CYP3A主导其代谢，强抑制剂使AUC和C_max分别升高5.2倍和1.6倍，强诱导剂则降低94%和89%，应避免联用强抑制剂或密切监测毒性。地塞米松等中效诱导剂无相互作用。作为P-gp、OCT1和OCT2抑制剂，需警惕窄治疗窗药物浓度变化。抑酸剂对吸收影响无临床意义，但与心动过缓药物联用需谨慎。

2.1.6 劳拉替尼（Lorlatinib）

Rabeprazole可使其C_max增加29%。主要经CYP3A和UGT1A4代谢。强CYP3A诱导剂（利福平）致AUC/C_max下降85%/76%，并增加肝毒风险；强抑制剂（伊曲康唑）使暴露量增加1.4倍，需避免联用或减量至75mg。其自身具CYP3A4/5中强度诱导作用，可能降低联用底物浓度。对CYP2B6、UGT1A1等抑制效应无临床意义。

2.1.7 尼达尼布（Nintedanib）

主要经UGT1A1代谢，CYP酶作用微弱。作为P-gp底物，强抑制剂（酮康唑）使暴露量增加1.6倍，诱导剂（利福平）则降低50%，联用强诱导剂需慎重评估。

2.1.8 奥希替尼（Osimertinib）

作为P-gp和BCRP底物/抑制剂，联用瑞舒伐他汀（BCRP底物）和辛伐他汀（P-gp底物）时C_max分别上升72%和23%。强CYP3A诱导剂显著影响暴露量，抑制剂作用微弱。与SSRI、抗精神病药或钙通道阻滞剂联用可能增加QTc延长风险，需心电监测。抑酸剂和食物不影响吸收。

2.1.9 塞尔帕替尼（Selpercatinib）

经CYP3A4代谢，与CYP2C8底物（瑞格列奈）联用致C_max/AUC显著升高，应避免联用敏感底物（恩扎卢胺、紫杉醇）。

2.2 乳腺癌

2.2.1 拉帕替尼（Lapatinib）

主要经CYP3A4/5代谢。与伊立替康联用致活性代谢物SN-38的AUC增加40%；埃索美拉唑降低生物利用度6%–49%；作为ABCB1抑制剂，使地高辛暴露量增加60%–80%；与紫杉醇联用增加其暴露23%，并升高中性粒细胞减少和腹泻风险。

2.2.2 图卡替尼（Tucatinib）

经CYP2C8和CYP3A代谢。为CYP3A强抑制剂、CYP2C8和P-gp弱抑制剂。与强CYP2C8抑制剂（吉非罗齐等）联用需减量至100mg每日两次。

3 讨论与结论

TKI口服给药特性使其易受胃酸pH和CYP450代谢影响。抑酸剂（尤其是PPI）的滥用可能改变pH敏感型TKI（如阿法替尼、拉帕替尼）的吸收。现有DDI证据多来自健康受试者的I期研究或肿瘤患者的小型II期试验，主要临床数据源于克唑替尼与地塞米松的事后分析、拉帕替尼联合紫杉醇的III期试验及奥希替尼与精神类药物联用的真实世界研究。目前仅两项针对CML的TKI用药整合研究进行中，实体瘤领域仍缺乏相关探索。治疗药物监测（TDM）和真实世界证据（RWE）对减少药代动力学变异至关重要。

本综述为TKI治疗中的DDI管理提供具体建议，强调了对肿瘤患者合并用药进行系统评估的未满足需求，并为设计进一步研究（涵盖药物、补充剂、生活方式及基因多态性对疗效的影响）提供数据基础。需更多多中心真实世界研究以助力临床风险识别与用药整合实践。

4 材料与方法

本研究通过检索PubMed和Google Scholar（2024年10月–11月）进行叙述性综述，关键词包括：药物相互作用（DDI）、多药联用、用药整合及TKI具体药物名称。纳入近20年英文文献，涉及成人实体瘤患者且分析DDI与结局的I–III期试验、系统评价、事后分析及前瞻/回顾性研究。排除病例报告、摘要、体外研究及无临床结局关联的描述性研究。通过参考文献追溯补充遗漏文献，并酌情添加处方信息等数据源。