综述：胃癌转化治疗中的免疫治疗：现状、进展与挑战

本综述系统阐述了免疫治疗在胃癌转化治疗中的应用现状与挑战，重点探讨了免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗、抗血管生成药物及放疗等多模式策略的临床进展，强调了生物标志物（如PD-L1 CPS、MSI-H/dMMR）在患者筛选中的关键作用，为晚期胃癌的精准治疗提供了新方向。

　　

1 Introduction

胃癌是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，尤其在中国，早期诊断率低，约60%-70%的患者确诊时已处于局部晚期（III期）或转移性（IV期）阶段。传统手术切除和单药化疗难以满足晚期患者的临床需求。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为晚期胃癌治疗带来重大进展，并为转化治疗开辟了新途径。转化治疗旨在通过系统治疗使初始不可切除的肿瘤转化为可切除，从而为患者提供长期生存的机会。

2 Concept, indications, and significance of conversion therapy

转化治疗适用于初始技术上或肿瘤学上不可切除或临界可切除的患者，其首要目标是实现R0切除。临床研究表明，成功接受R0切除的患者中位总生存期（OS）可达24-36个月，显著优于姑息治疗的8-12个月。候选患者主要包括两类：局部晚期疾病（如T4b或N2-N3）患者，以及具有良好肿瘤生物学特性（如HER2阳性或MSI-H/dMMR）或有限转移（如单器官转移）的患者。为优化患者选择，基于生物学导向的IV期胃癌分类系统将患者分为四类，从技术上可切除的转移灶到不可治愈的转移灶，这一框架有助于区分适合手术的患者并支持个体化治疗计划。

3 Application and progress of immunotherapy in conversion therapy

3.1 Immune checkpoint inhibitors combined with chemotherapy

基于术前化疗的进展，免疫检查点阻断成为进一步提高胃癌可切除性和长期生存的有前景策略。关键试验如MAGIC和FLOT4-AIO确立了新辅助化疗的价值。多项III期试验证实，化疗免疫治疗作为晚期胃癌的一线治疗可带来生存优势。在亚洲人群中，ORIENT-16试验显示信迪利单抗联合化疗显著延长OS，特别是在PD-L1 CPS≥5的患者中。CheckMate-649和KEYNOTE-062等试验也展示了类似结果。KEYNOTE-859进一步证实了帕博利珠单抗联合化疗在未选择人群中的生存获益。双特异性抗体cadonilimab在COMPASSION-15试验中表现出广泛且持续的疗效，即使在PD-L1低表达患者中也能延长OS。全球III期MATTERHORN和KEYNOTE-585试验评估了围手术期免疫治疗的应用，显示了更高的病理完全缓解（pCR）率和肿瘤降期。中国II期研究NEOSUMMIT和PERSIST为东亚人群提供了关键证据，支持免疫治疗在转化策略中的可行性。

3.2 Multimodal combination therapy strategy

除化学免疫治疗外，联合免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物和化疗的多模式策略在提高转化率方面显示出潜力。抗血管生成治疗通过正常化肿瘤血管系统、缓解缺氧和重编程肿瘤微环境（TME）来增强协同作用，促进CD8⁺ T细胞浸润和效应功能。DRAGON-IV/AHEAD-G208试验评估了camrelizumab、apatinib和SOX化疗的三联疗法，联合组pCR率显著更高（18.3% vs 5.0%），且安全性可管理。生物标志物分析显示VEGF通路活性降低68%，支持抗血管生成治疗促进TME重塑和免疫治疗协同的假设。

3.3 Cutting-edge exploration of dual immunotherapy

双免疫检查点阻断为分子定义亚组（如MSI-H或dMMR胃癌患者）提供了无化疗替代方案。INFINITY试验评估了新辅助durvalumab加tremelimumab，报告pCR率为60%，2年无复发生存（RFS）率为85%。NEONIPIGA试验调查了新辅助nivolumab加ipilimumab，pCR率达到58.6%，主要病理反应（MPR）率为79%。免疫相关不良事件（irAEs）可管理，未影响手术可行性。这些研究表明，双检查点抑制可在MSI-H/dMMR胃癌中诱导深度肿瘤消退，实现无需化疗的治愈性切除。

3.4 New attempts at immuno-combination radiotherapy

放疗与免疫治疗结合的新策略改善了局部肿瘤控制和可切除性。SHARED研究评估了新辅助放化疗联合信迪利单抗，pCR率达到38.2%，R0切除率为94.7%。Neo-PLANET试验评估了camrelizumab联合同步放化疗，pCR率为33.3%，结节降期（ypN0）达到77.8%，2年OS率为76.1%。安全性方面，SHARED中3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为39.3%，而Neo-PLANET为80.6%，但未影响手术可行性。早期数据支持免疫治疗与放化疗结合的可行性，但需更大规模随机试验验证生存获益。

4 Discussion

尽管进展令人鼓舞，免疫治疗在局部晚期胃癌（LAGC）转化治疗中的应用仍处于早期阶段。关键挑战包括病理反应与长期生存之间的脱节、患者间免疫反应的高度异质性、免疫相关不良事件（irAEs）的影响以及生物标志物系统的不统一。PD-L1 CPS、微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB）在特定人群中有预测价值，但其在围手术期治疗决策中的作用仍不一致。近年来，炎症相关指标如中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）和血小板与淋巴细胞比率（PLR）的预测价值逐渐受到关注，显示与病理缓解率和OS相关。

5 Conclusion

免疫治疗为LAGC的转化治疗开辟了新途径，但其临床整合仍受生物复杂性、区域变异性和缺乏有效预测因子的限制。未来，实施动态监测工具如ctDNA和放射组学，以及整合基因组、免疫学和微生物组数据的多维度生物标志物分析，有望改善患者选择。下一代免疫治疗平台——包括双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADCs）、新抗原疫苗和溶瘤病毒——可能提高疗效同时最小化系统毒性，帮助实现免疫治疗为基础转化策略在临床实践中的全部潜力。