宏量营养素质量指数与肺癌风险负相关：来自PLCO癌症筛查试验的前瞻性证据

本研究首次通过PLCO癌症筛查试验的大规模前瞻性数据，揭示宏量营养素质量指数（MQI）与肺癌发病率及死亡率呈显著负相关。高MQI饮食（富含优质蛋白质、低升糖指数碳水化合物和健康脂肪）可降低非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）风险，为肺癌营养干预提供新策略。

　　

1 引言

肺癌（LC）是全球癌症相关死亡的首要原因，2022年约占所有癌症诊断的12.4%，导致超过180万人死亡。在美国，预计到2025年将有约226,650例新发病例和124,730例死亡，50岁及以上人群受影响尤为严重。除吸烟、氡暴露、空气污染、职业危害和遗传易感性等公认风险因素外，饮食模式作为可改变的生活方式因素，对肺癌发展具有关键影响。实证数据表明，不良饮食习惯可能导致超过三分之一的肺癌病例及相关死亡。

宏量营养素（蛋白质、碳水化合物和脂肪）的质量和来源是评估膳食质量的基本组成部分，它们与肺癌风险的联系复杂且多维度。来自动物来源的劣质蛋白质通常富含饱和脂肪、胆固醇和致癌杂环胺，可能刺激不受控制的细胞生长，从而促进肺部肿瘤形成。相反，富含膳食纤维、抗氧化剂和有益植物化学物质的高质量植物源蛋白质，可能通过减轻炎症和氧化应激，对肺癌产生保护作用。碳水化合物和脂肪的质量同样至关重要：高血糖指数碳水化合物会破坏胰岛素稳态，可能创造有利于肿瘤进展的环境；而富含ω-3多不饱和脂肪酸的特定脂肪酸谱与较低肺癌风险相关。

传统研究方法主要关注孤立营养素或总体摄入水平，忽略了宏量营养素之间的协同效应和质量差异，导致研究结果不一致且常常矛盾。为弥补饮食因素与肺癌之间复杂关系的研究空白，宏量营养素质量指数（MQI）这一全面多维的分析工具被开发出来。它综合了营养素比例、脂肪酸谱和食物来源质量，以整体评估膳食模式。

2 方法

2.1 研究设计

本研究分析基于前列腺、肺、结直肠和卵巢（PLCO）癌症筛查试验的参与者，这是一项由美国国家癌症研究所（NCI）在1993年至2001年间发起和资助的大规模随机临床试验。参与者招募的纳入标准包括：55-74岁入组年龄；无前列腺、肺、结直肠或卵巢癌既往史；以及经过研究目标、程序和潜在风险/收益的彻底解释后自愿提供知情同意。根据这些标准，在全国10个筛查中心共招募了154,887名男性和女性。

2.2 数据收集和协变量评估

在PLCO癌症筛查试验中，通过自我管理的基础问卷（BQ）收集人口统计数据。研究涵盖了多样化的基线特征，包括年龄、性别、种族、婚姻状况、教育水平、试验组分配（对照组或干预组）、家族癌症史以及高血压、慢性支气管炎、肺气肿和糖尿病等既往医学状况。人体测量数据侧重于体重指数（BMI），计算为体重（kg）除以身高平方（m²），以及体重变化，定义为基线体重与20岁时自我报告体重的差异。使用两个关键参数评估吸烟状况：吸烟史（分类为从不吸烟、既往吸烟者或当前吸烟者）和吸烟强度（分类为0、1-20或>20支/天）。此外，还收集了饮酒史数据。通过饮食史问卷（DHQ）获取饮食信息，这是在PLCO试验中入组后进行的全面自我管理食物频率问卷（FFQ）。137项的DHQ系统评估了过去一年的饮食摄入，涵盖各种食物组（如肉类、蔬菜、水果）的消费频率、膳食补充剂使用和份量大小。

2.3 分析人群

在研究基线，我们建立了一套排除标准以确定最终分析样本：未完成基线问卷的参与者（n=4,918）；未完成有效饮食史问卷的参与者（那些未返回DHQ回复、缺乏完成日期、在死亡日期后完成、缺失回复频率高（≥8）或能量摄入值极高（第一或最后百分位））（n=38,462）；先前被诊断患有癌症的参与者（n=9,684）；在完成饮食史问卷之前被诊断患有肺癌的参与者（n=68）。最终，我们的分析样本包括101,755名个体（49,496名男性和52,259名女性）。

2.4 MQI计算

MQI结合三个不同的子指数来评估宏量营养素摄入质量。它们是碳水化合物质量指数（CQI）、脂肪质量指数（FQI）和健康餐盘蛋白质质量指数（HPPQI）。

CQI基于参与者五分位数，由四个1-5分评分组成部分组成。血糖指数（GI）反向评分，以优先考虑降低代谢风险的低GI饮食。总膳食纤维摄入量直接评分，因其促进饱腹感和肠道健康的益处。固体/液体碳水化合物比例区分全食物和加工饮料，偏爱固体来源。全谷物/总谷物比例促进全谷物而非精制谷物，与慢性疾病预防证据一致。 summing这些得到4-20的CQI。

FQI作为脂肪质量指标，对富含促炎脂肪的饮食分配较低分数，对富含心脏保护不饱和脂肪的饮食分配较高分数。这保证了脂肪酸类别间的平衡加权，以公平评估脂质摄入。它通过比率计算：FQI = (单不饱和脂肪酸 + 多不饱和脂肪酸)/(饱和脂肪酸 + 反式脂肪酸) (MUFA + PUFA)/(SFA + TFA)。

HPPQI通过一个比率评估蛋白质来源质量，该比率优先考虑海鲜、禽肉、豆类和坚果——富含高质量蛋白质、必需氨基酸和生物活性物质——而非红肉/加工肉类和奶酪。它符合倡导植物性蛋白质选择的全球饮食指南。HPPQI用比率计算：HPPQI = (海鲜 + 禽肉 + 豆类 + 坚果)/(红肉和加工肉类 + 奶酪)。

每个子指数对MQI总分贡献相等。参与者每个获得五分位数基础分数（1-5）。MQI是这些的总和，范围3-15。这使得能够跨宏量营养素进行详细的膳食质量评估，提供饮食-健康联系的见解。在大型队列中得到验证，它对于评估膳食模式与慢性疾病的关联很有用。

2.5 结果事件确定

在PLCO试验中，肺癌病例确定取决于年度更新过程。参与者被要求提交全面的癌症数据，如诊断细节、日期、治疗机构和医生联系信息。报告病例通过医疗记录审查验证。他们的生存状态通过年度更新跟踪；对于无应答者，团队通过电话和电子邮件进行跟进。对于病例验证，研究使用ICD-O-2进行癌症诊断和ICD-9编码死亡证明进行死因确定。

2.6 统计分析

研究遇到多个变量的缺失数据。对于缺失率低于5%的分类协变量，如种族、婚姻状况、教育水平、阿司匹林剂量、糖尿病史、肺气肿/慢性支气管炎/高血压史、X射线暴露史、家族肺癌史、吸烟状况和饮酒史，使用众数进行插补。缺失率低于5%的连续协变量，即BMI和吸烟包-年，使用中位数插补。

在本研究中，从完成DHQ到肺癌相关事件（诊断或死亡）的时间以天记录。对于主要结果，随访时间从DHQ完成到最早发生肺癌诊断、死亡、失去联系或2009年12月31日（癌症发病率跟踪截止点）。次要结果随访于2018年结束，如PLCO网站所述。建立Cox比例风险模型来估计MQI与结果之间联系的风险比（HRs）及其相应的95%置信区间（CIs）。MQI被分为四分位数，以最低四分位数作为参考。为探究线性趋势，从每个四分位数内的MQI中位数形成连续变量；P值表示趋势的显著性。基于已知肺癌风险因素或研究人员的临床见解选择潜在混杂因素。将这些添加到Cox模型中以减少混杂偏倚。模型1调整基本人口统计学（性别、年龄、种族、教育和婚姻状况）。模型2进一步考虑生活方式和临床因素（BMI、吸烟、每日香烟计数、饮酒史、高血压、肺气肿/慢性支气管炎史、阿司匹林使用、糖尿病和家族肺癌史）以及试验组。使用限制立方样条（RCS）模型描绘MQI-肺癌发病率和死亡率关系，在每个案例中使用MQI中位数作为参考。通过测试第二个样条项的系数是否为零来评估非线性。对NSCLC和SCLC也进行了相同的分析。此外，我们采用Kaplan-Meier生存曲线来描述MQI与肺癌发病率/死亡率之间的关联。而且，我们进行了对数秩检验以比较不同MQI水平组之间生存曲线的差异。

我们进行了预设亚组分析，以检查关键因素是否可能修改MQI与肺癌发病率和死亡率之间的关联。亚组基于以下分类：人口特征（年龄>65 vs. ≤65岁；男性 vs. 女性；白人 vs. 非白人种族；教育：大学以下、大学毕业生、研究生；已婚 vs. 未婚）、健康状况（糖尿病：是/否；高血压：是/否；基线BMI≤30 vs. >30 kg/m²）、家族和医学背景（家族肺癌史：缺席/存在；肺气肿史：是/否；慢性支气管炎史：是/否）以及生活习惯（吸烟：从不 vs. 当前/既往；每日香烟：0, 1–20, >20；阿司匹林使用：否/是；饮酒史：是/否）。为检测潜在的虚假亚组效应，我们通过对比带有和不带有交互项的模型来评估交互P值。

为增强我们发现的可靠性，我们进行了一系列敏感性分析：为解决潜在反向因果关系，我们通过排除随访前2年和4年的病例进行了敏感性分析；排除极端能量摄入的个体（能量摄入>4,000 kcal/天或<500 kcal/天）；排除极端BMI值的个体（最低1%和最高1%）；为增强研究的统计稳健性，将吸烟包-年作为调整变量纳入，替代每日香烟消费；由于某些医学条件会增加肺癌风险，我们排除了患有糖尿病和呼吸系统合并症（肺气肿和慢性支气管炎）的个体。

所有统计分析使用R软件4.3.1版进行，双尾p<0.05作为统计学显著性水平。

3 结果

3.1 参与者基线特征

在本研究中，参与者根据其MQI被分为四个四分位数：四分位数1（3–7）、四分位数2（8–9）、四分位数3（10–11）和四分位数4（12–15）。如表1所示，处于最高四分位数（Q4）的个体表现出独特的人口统计学和健康相关特征。具体来说，他们更倾向于女性、非白人和拥有更高教育水平。相反，他们结婚、使用阿司匹林或被诊断患有糖尿病、高血压、慢性支气管炎或肺气肿的可能性较低。此外，Q4的参与者倾向于具有较低的吸烟强度，并呈现较低且波动较小的BMI。

3.2 LC发病率与MQI之间的关联

在平均8.82±1.95年的随访期间（897,809人-年），确定了1,706例肺癌病例，包括1,464例NSCLC和242例SCLC病例，总发病率约为每10,000人-年19.00例。如表2所示，在调整潜在混杂因素后，Cox回归分析显示较高的MQI与肺癌发病率之间存在显著的负相关（HR Q4 vs. Q1: 0.65; 95% CI: 0.56, 0.76. p<0.001 for trend）。在MQI与NSCLC发病率（HR Q4 vs. Q1: 0.66; 95% CI: 0.56, 0.78; p<0.001 for trend）和SCLC发病率（HR Q4 vs. Q1: 0.61; 95% CI: 0.42, 0.90; p=0.002 for trend）的关联中也观察到类似的负相关。RCS模型揭示了MQI与总体肺癌以及NSCLC和SCLC发病率之间的线性关系。生存曲线结果表明，不同MQI水平组之间的生存曲线存在显著差异（p<0.0001）。随着时间的推移，高MQI组总体表现出较低的肺癌发病率。

亚组分析检测到吸烟状况对MQI与肺癌发病率之间负相关的影响存在显著交互作用（p<0.05）。这意味着较高的MQI在当前或既往吸烟者中赋予更明显的保护效应以减轻肺癌发病率（HR Q4 vs. Q1: 0.62; 95% CI: 0.53, 0.73; p<0.001 for trend），与无吸烟史的个体相比（HR Q4 vs. Q1: 1.13; 95% CI: 0.70, 1.82; p=0.899 for trend）。在其他亚组分析中，未发现MQI与肺癌发病率之间负相关的实质性差异（所有交互P值>0.05）。此外，敏感性分析一致验证了MQI与肺癌发病率之间的关联。

3.3 LC死亡率与MQI之间的关联

在平均15.07±4.54年的随访期间（1,533,359人-年），确定了1,217例归因于肺癌的死亡，包括1,005例NSCLC和212例SCLC病例，总死亡率约为每10,000人-年7.94例。如表4所示，在调整潜在混杂因素后，Cox回归分析显示较高的MQI与肺癌死亡率之间存在显著的负相关（HR Q4 vs. Q1: 0.71; 95% CI: 0.60, 0.84. p<0.001 for trend）。在MQI与NSCLC死亡率（HR Q4 vs. Q1: 0.75; 95% CI: 0.62, 0.90; p=0.001 for trend）和SCLC死亡率（HR Q4 vs. Q1: 0.56; 95% CI: 0.36, 0.85; p=0.001 for trend）的关联中也观察到类似的负相关。RCS模型揭示了MQI与总体肺癌以及NSCLC和SCLC死亡率之间的线性关系。生存曲线结果揭示了不同MQI水平组之间生存曲线的显著差异（p<0.0001）。随着时间的推移，高MQI组总体表现出较低的肺癌死亡率。

亚组分析检测到BMI对MQI与肺癌死亡率之间负相关的影响存在显著交互作用（p<0.05）。这意味着较高的MQI在BMI≤30的参与者中赋予更明显的保护效应以减轻肺癌死亡率（HR Q4 vs. Q1: 0.67; 95% CI: 0.56, 0.81; p<0.001 for trend），与BMI>30的参与者相比（HR Q4 vs. Q1: 1.01; 95% CI: 0.68, 1.51; p=0.8769 for trend）。在其他亚组分析中，未发现MQI与肺癌发病率之间负相关的实质性差异（所有交互P值>0.05）。敏感性分析证明了MQI值与肺癌死亡率之间存在显著的稳健负相关。

4 讨论

基于PLCO癌症筛查试验的数据，本研究调查了MQI值与肺癌发病率和死亡率之间的关联。我们的发现表明，升高的MQI值与降低的肺癌发病率相关，包括NSCLC和SCLC。此外，在MQI与肺癌死亡风险之间观察到可比较的负相关。即使在调整了一系列潜在混杂因素（如生活方式因素和人口统计学变量）后，这些相关性仍然具有统计学显著性。RCS模型证明了总体肺癌及其NSCLC和SCLC亚型的发病率和死亡率的线性负相关关系。敏感性分析确认了我们结果的稳健性。

我们的亚组分析揭示了吸烟状况和BMI如何修改MQI与肺癌结果之间的负相关存在显著交互作用（均p<0.05）。对于吸烟状况，MQI对肺癌发病率的保护效应在当前或既往吸烟者中显著更强。这可能是因为吸烟者暴露于高负荷的致癌物，而具有较高MQI的饮食可能富含抗氧化剂、抗炎剂和支持DNA修复和免疫功能的营养素，可能有助于抵消吸烟诱导的氧化应激、炎症和DNA损伤。这些有益物质可能增强身体清除致癌物、修复受损细胞并对抗前癌或癌细胞的有效免疫反应能力，从而在这个高风险群体中提供更大的保护。此外，关于BMI，在BMI≤30的参与者中观察到较高MQI对肺癌死亡率的更明显保护效应。体重正常的个体通常具有更有效的代谢谱，允许更好地吸收和利用高MQI饮食中的营养素。相比之下，肥胖与代谢失调、慢性低度炎症和改变的免疫功能相关，这可能会破坏MQI相关因素发挥其保护效应的正常生理途径，从而削弱高BMI组中的MQI-肺癌死亡率关联。

MQI与肺癌风险之间的负相关强调了一种多方面的饮食策略，该策略利用富含抗氧化剂的植物性食物、抗炎脂肪和代谢调节剂等元素来共同破坏致癌作用。高MQI饮食优先考虑营养素协同作用而非孤立成分：它们丰富的多酚（来自水果、草药、橄榄油）、膳食纤维（来自全谷物、豆类）和不饱和脂肪（来自坚果、鱼类）形成了一个通过多个相互连接层运作的系统防御网络。首先，通过多酚驱动的自由基清除和纤维介导的肠道微生物组调节来减轻氧化应激。多酚中和环境致癌物（如烟草烟雾）产生的活性氧（ROS），而膳食纤维在结肠中的发酵产生短链脂肪酸（SCFAs），加强肠道屏障，从而防止微生物毒素引发肺部炎症。其次，通过脂肪质量优化和胰岛素调节来抑制慢性炎症。高MQI饮食用omega-3脂肪酸（如鲑鱼、核桃）和单不饱和脂肪（如橄榄油）替代饱和脂肪（如红肉、黄油），减少促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6）的产生并增强胰岛素敏感性。较低的胰岛素水平进而通过抑制生长信号通路破坏癌细胞增殖。第三，通过碳水化合物限制和营养素密度促进代谢适应。高MQI饮食强调低血糖食物（如豆类、非淀粉蔬菜）稳定血糖，限制 fueling肿瘤代谢的胰岛素激增，而其营养素密集 profile（高维生素/矿物质，低精制糖）通过限制能量底物（如葡萄糖、蛋氨酸）的获取和增强免疫监视，为肺癌细胞创造了一个敌对的代谢环境。这种综合方法还利用了器官间通信：来自肠道发酵的SCFAs进入循环直接抑制肺部炎症，而在小肠吸收的多酚到达肺部抑制血管生成——肿瘤扩张的关键过程。然而，高MQI饮食的保护功效是情境依赖的：具有预先存在的肺损伤（如吸烟者）的个体可能需要补充干预（如戒烟）以充分受益，因为饮食效应 alone不能逆转慢性致癌物暴露。最终，高MQI饮食通过持续的饮食模式将身体内部环境从肿瘤允许状态转变为肿瘤抵抗状态，从而降低肺癌风险，而不是依赖 transient营养素峰值。

在肺癌预防和治疗领域，高MQI饮食为实践指南的细化和患者管理的优化提供了关键方向。关于实践指南，蛋白质摄入应强调来源的高质量。优先考虑瘦肉类、鱼类和豆类等食物，这些食物富含必需氨基酸且具有高生物利用度。这有助于满足身体正常代谢和维持免疫功能的需求，从而减少与肺癌风险增加相关的不良代谢状态。对于脂肪摄入，应注意脂肪酸的合理比例。建议增加单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸的比例，同时减少饱和脂肪酸和反式脂肪酸的摄入。这种方法可以调节身体的炎症反应，改善细胞膜功能，为肺部健康创造有利的内部环境。至于碳水化合物，应优先选择富含膳食纤维且血糖指数低的全谷物和块茎类食物。这些食物有助于稳定血糖水平，控制体重，并避免由血糖波动和肥胖引发的促癌因素。在患者管理方面，应根据上述MQI饮食原则，根据肺癌患者的不同治疗阶段制定个性化饮食计划。术前，精确调整蛋白质、脂肪和碳水化合物的摄入可以增强患者的身体储备和免疫功能，从而提高手术耐受性。在术后和放化疗期间，合理的营养素组合可以减轻不良反应，促进身体恢复和组织修复。对于晚期患者，科学的摄入比例有助于维持营养平衡，提高生活质量并延长生存期。

本研究拥有几个显著优势，增强了其发现的可信度。首先，数据来自一个大型、前瞻性队列，包括超过100,000名具有不同职业背景的参与者，从美国10个筛查中心招募。这个庞大且异质的样本确保了广泛的代表性，而研究的延长随访期增强了结果的可靠性。PLCO研究的前瞻性设计，结合敏感性分析，有效最小化了反向因果关系的风险，如果亚临床条件影响饮食习惯则可能发生这种情况。这种方法加强了观察到的饮食因素与肺癌结果之间关联的有效性。该研究还通过确保排除和纳入参与者之间的肺癌诊断率可比来严格解决选择偏倚，从而增强内部有效性。在调整多个潜在混杂因素后，研究结论的稳健性得到进一步加强。先前关于饮食与肺癌关系的研究主要集中于单一营养素或总体摄入水平，这呈现了有限的视角。这导致不同研究的结果不一致甚至矛盾，难以形成统一的理解。相比之下，本研究创新性地采用MQI来全面评估膳食模式。MQI考虑了营养素之间的协同效应和其质量差异，能够更精确地反映饮食对健康的影响。同时，本研究特别关注肺癌的组织学异质性，并分析了宏量营养素质量与不同肺癌亚型风险之间的关联。这种全面且有针对性的方法代表了本研究与先前研究之间的关键区别，为理解饮食与肺癌之间复杂关系提供了新颖且更有价值的视角。

本研究存在值得讨论的显著局限性。首先，虽然众数/中位数插补确保了计算简单性和数据完整性，但它有三个主要缺点：单值插补忽略了变量分布，可能低估变异性；在MNAR条件下可能出现系统偏倚；与多重插补（MI）不同，它未能量化缺失数据的不确定性，存在标准误差低估的风险。因此，未来工作应考虑MI或机器学习方法（如随机森林插补）以提高稳健性。其次，使用单一基线营养评估引入了随时间推移的偏倚风险，因为饮食习惯是动态的。这种方法可能无法捕捉饮食对疾病发病率的累积效应，尽管基于营养科学，基线评估通常反映习惯性长期摄入模式。然而，相对较短的DHQ可能低估了饮食摄入变异性。第三，像大多数观察性研究一样，无法完全排除未测量因素造成的残留混杂，可能影响观察到的关联。第四，自我报告的饮食数据容易受到回忆偏倚的影响，这可能损害饮食暴露评估的准确性。第五，虽然研究人群主要由中老年美国人组成，但MQI-肺癌关联对其他人群或年龄组的普遍性仍不清楚。需要进一步研究以探索这些关系 across diverse demographics并识别亚组特异性差异。此外，在本研究的亚组分析中，我们未采用传统的多重检验校正方法，如Bonferroni校正或错误发现率控制，这存在 certain limitations。由于进行了多次亚组检验，I类错误膨胀的风险增加，意味着可能出现假阳性亚组关联结果。尽管我们评估了交互P值以检测潜在的虚假亚组效应，但缺乏校正使得结果更容易受到随机误差的影响。这可能导致在一些亚组中观察到的关联不是真实的，而是由于多重检验中的偶然因素。因此，在解释亚组分析结果时需要极度谨慎，未来需要进一步研究验证这些发现。此外，本研究受到参与者流失的影响，流失偏倚的潜在可能对研究发现的内部有效性构成威胁。最后，鉴于观察性设计，必须谨慎对待饮食-癌症关联的因果解释，因为残留或未测量的混杂可能影响发现。

5 结论

鉴于当前证据体以及饮食、体育活动和身体成分之间的复杂相互关系，具有较高MQI的膳食模式应被视为整体健康生活方式的基本组成部分，而不是一个孤立或可改变的风险因素。总的来说，这项研究强调了升高的MQI与降低的肺癌发病率和死亡率率之间存在显著负相关。这些发现为预防和管理肺癌的饮食方法提供了新颖见解，为制定证据知情、可持续的饮食指南和公共卫生干预措施提供了坚实的科学基础。