综述：突触粘附分子Kirrel3在神经系统疾病中的评估

本综述系统评估了突触粘附分子KIRREL3在神经系统疾病中的作用，涵盖其分子机制（如Ig结构域介导的trans结合）、小鼠模型中的突触形成功能（如海马苔藓纤维突触）以及与疾病（ASD、ID、Jacobsen综合征）的关联，为临床解读KIRREL3变异提供重要依据。

　　

Introduction

KIRREL3是小型IRM（不规则细胞识别模块）基因家族成员，也是唯一被反复与神经系统疾病关联的基因。作为单次跨膜蛋白，它在非神经组织中参与肾脏裂孔隔膜形成和肌肉细胞融合，同时在模式生物神经发育过程中发挥重要作用。尽管人类遗传学研究提示KIRREL3（OMIM: 607761）与自闭症谱系障碍、智力障碍、Jacobsen综合征等脑部疾病存在关联，但其作为疾病相关基因的地位仍不明确，主要由于样本量小、功能验证不足、表型不一致等因素导致。

KIRREL3 gene and isoforms expression

人类KIRREL3基因位于染色体11q24.2，跨越577.413 Kb，包含21个外显子。其最长的转录本编码778个氨基酸的蛋白质，具有五个细胞外免疫球蛋白结构域和含PDZ结合域的细胞内区域。小鼠和人类大脑中均存在多种选择性剪接异构体，包括不同细胞内结构域和分泌形式。值得注意的是，人类和类人猿独特地拥有一个额外外显子，编码细胞内结构域中30个氨基酸的插入，暗示了进化特异性。KIRREL3 mRNA在肾脏、骨骼肌和大脑中均有表达，其中大脑表达最高，尤其在 cerebral cortex、thalamus、cerebellum、amygdala、hippocampus和olfactory bulb中富集。

KIRREL3 behavioral studies in mouse

多种Kirrel3小鼠模型（包括全身性敲除、条件性敲除和点突变敲入小鼠）被用于研究其神经学表型。Kirrel3敲除小鼠表现出社会识别和新物体记忆的轻微缺陷，与人类ASD和ID的核心特征一致。此外，选择性激活海马中表达Kirrel3的GABA能神经元会损害情境记忆辨别，直接 linking 这些神经元 to 认知过程。除记忆功能外，敲除小鼠还表现出跨神经系统的行为改变，包括雄性间攻击行为减少、开放场测试中的多动性、rotarod任务中协调性增强以及高强度声音（110 dB）处理缺陷。

Molecular mechanisms of KIRREL3 in mouse

Kirrel3敲除小鼠在发育过程中表现出正常的大脑和身体大小，表明其影响主要在超微结构层面。在海马体中，Kirrel3选择性表达于兴奋性齿状回（DG）神经元和一部分抑制性GABA能神经元中。它对小鼠称为苔藓纤维丝突触的特殊兴奋性突触的形成至关重要。敲除小鼠中这些突触显著减少，导致CA3神经元活动增加，突显了理解神经发育风险基因调控的精确突触对于制定有效治疗策略的重要性。在嗅觉系统中，Kirrel3表达于犁鼻器感觉神经元的特定亚群，这些神经元汇聚形成副嗅球中的同质 glomeruli。敲除小鼠和点突变（Q128A）小鼠均表现出 glomeruli 数量减少和结构紊乱，表明KIRREL3-KIRREL3 trans-cellular结合对其大脑功能是必需的。

KIRREL3 variants in human neurological disorders

KIRREL3相关疾病表型谱广泛且严重程度多变，包括神经发育障碍（如自闭症、智力残疾、发育迟缓、ADHD或双相情感障碍）并常伴有畸形面部特征。其与神经系统疾病的关联最初通过两项基础研究发现，包括在11q末端缺失综合征患者中发现缺失涵盖KIRREL3，以及在一个严重受影响（IQ为16）的女性患者中发现平衡易位破坏KIRREL3和CDH15，并报告了首批致病性单核苷酸变异（如p.R40W, p.R336Q, p.V731F）。

Testing the function of human variants in rodent neurons

在患者中发现的KIRREL3错义变体的功能通过培养细胞和小鼠神经元进行了测试。野生型Kirrel3的外源表达可运输至细胞膜、在突触处积累、介导细胞间粘附并在培养的海马兴奋性神经元中诱导额外突触形成。测试的六个变体（R40W, R161H, R205Q, R336Q, M673I, V731F）均能正确运输，但其中五个（除M673I外）在诱导突触形成方面能力降低。这表明KIRREL3 trans-cellular结合是其突触功能的必要条件但非充分条件，支持其不仅是“突触胶水”而且是突触形成中的活性分子。

SNVs in clinical cases

对ClinVar中116个临床验证的KIRREL3变体的分析显示，变体分布在整个蛋白质上，没有明显的结构域聚集。大多数变体（56%）仍被归类为意义不确定的变体（VUS），仅2%目前被指定为致病性。大规模ASD和ID研究中的遗传证据支持KIRREL3作为风险因素，细胞外区域存在三个复发性致病变体（p.R161H, p.R336Q/W, p.A393T/V），均与严重表型相关。

CNVs in clinical cases

KIRREL3缺失是Jacobsen综合征（11q缺失综合征）的一个持续特征，该综合征通常由涵盖KIRREL3的大片段（7–20 Mb）末端缺失引起。基因型-表型相关性强烈表明KIRREL3缺失是Jacobsen综合征认知障碍的关键因素。对ClinVar和DECIPHER中CNV的分析显示，KIRREL3 CNV具有显著高的致病率，缺失和重复比例几乎相等。该基因极高的功能丧失不耐受概率（pLI = 0.98）表明单倍体不足是人类疾病的一个关键机制。调控机制也可能 contribute，例如一个ADHD患者中 upstream lncRNA (ENSG00000255087) 的破坏导致KIRREL3 mRNA下调。

Future perspectives

未来的研究应通过靶向特定神经元群体的条件性敲除方法来剖析KIRREL3在皮质、小脑等其他神经回路中的作用。对多种Kirrel3异构体（特别是不同的分泌型和跨膜型）进行详细表征至关重要。利用来自具有明确KIRREL3变体的患者的iPSC衍生神经元的人类细胞模型，对于验证小鼠研究中观察到的机制并捕捉人类神经发育的特有方面至关重要。在临床方面，建立跨诊所中心的标准化表型分析和报告协议对于捕捉KIRREL3相关表现的 full spectrum 并将其与特定遗传变化相关联至关重要。