人脑学习过程中功能磁共振成像图谱的单调性变化：图论指标与行为表现的共观察研究

本文通过图论方法分析fMRI数据，揭示了人类联想学习过程中行为表现（单调递增）与脑网络指标（如节点中介中心性BC和平均最短路径长度ASPL）之间的有限共现性。研究比较了健康对照（HC）和精神分裂症患者（SCZ），发现尽管行为单调性普遍存在，但脑功能连接的单调变化在个体层面稀疏、在组层面更明显，强调了脑-行为关系的复杂性。

　　

引言

在数学中，单调函数是指保持有序集之间映射关系的函数。在心理学和生物学领域，单调性同样是许多情境中的常见特征。例如，行为功能中经常观察到单调性，即可测量的行为反应通常与刺激或任务变化系统映射。在心理物理学中，感知到的刺激强度增长是实际刺激强度变化的单调函数。单调性在认知层级中同样存在，例如心理旋转研究中，判断两个物体或场景是否相同所需时间是三维旋转角度的单调函数。最重要的是，实验性学习任务通常引发至少弱单调的行为表现，即每次任务迭代的行为熟练程度不会比前一次差，通常更好。这种单调性在基于前额叶-海马的人类学习和记忆任务中被广泛观察到，甚至在精神分裂症等病理状态下也得以保留。鉴于这些证据，在人类学习过程中收集的功能磁共振成像（fMRI）信号变化可能也表现出单调性，但对此问题的研究尚少。本研究具体探讨两个问题：（1）在学习过程中收集的fMRI数据的图论摘要指标是否显示单调性？（2）这种fMRI数据的单调性是否在健康参与者和学习能力受损但行为单调性通常保留的精神分裂症临床组中均被观察到？

方法

参与者

数据来自88名参与者，包括39名健康对照（HC）和49名精神分裂症患者（SCZ）。所有方法均经韦恩州立大学机构审查委员会批准，参与者均知情同意。

磁共振成像

磁共振（MR）数据在3T Siemens Verio扫描仪上采集，使用32通道头线圈。fMRI数据采用多波段梯度回波平面成像序列（TR=3s，TE=24.6ms，多波段因子=3，体素分辨率2mm³）。此外，还采集了高分辨率T₁加权解剖图像用于标准化和配准。

联想学习范式

fMRI数据在参与者执行已建立的联想学习任务时同步采集。任务要求参与者在八个连续迭代中学习九个物体-位置关联。每个迭代包括编码（Encoding）、编码后休息（Post-Encoding Rest）、（提示）检索（Retrieval）和检索后休息（Post-Retrieval Rest）四个时期（各27秒）。在编码期间，每个物体在其关联位置呈现3秒供命名；在检索期间，位置被随机提示，参与者需说出关联物体名称（无反馈）。反应通过内置麦克风记录并评分。

fMRI数据预处理

fMRI数据使用SPM12进行预处理，包括时间（层序校正）和空间校正（重新对齐和标准化）。图像经重新对齐、与解剖图像配准、标准化到蒙特利尔神经学研究所（MNI）模板、去除低频成分、重切片（2mm³）和平滑（8mm FWHM）。在一级模型中，任务时期建模为盒状函数并与典型血流动力学响应函数卷积形成感兴趣回归因子。每个参与者的六个运动参数作为不感兴趣协变量建模。运动超过4mm的图像被剔除。

估计无向加权图

所有后续分析使用R和MATLAB专门开发的脚本进行。从处理的fMRI数据中，在Brainnetome图谱的246个 parcels 中平均信号。为每个参与者、每个条件（编码、编码后休息、检索、检索后休息）的每个迭代计算完整的无向功能连接（uFC）矩阵（基于Fisher Z变换的稳态零滞后Pearson相关）。每个矩阵代表246个顶点和30,135条边的加权无向图。保留完整（非阈值化）图以保持连接强度完整分布并避免阈值化带来的不平等效应。

估计中介中心性和等级顺序

中介中心性（BC）量化节点作为图中任何两个其他节点之间最短路径桥梁的角色。BC计算为通过节点的最短功能路径数量估计，其中uFC度量代表功能“距离”。更高边权重（更强功能连接）被视为更短路径长度。每个节点被分配一个BC等级顺序（BC_RO）值（1到246）。BC作为核心性度量，表征节点对全局通信和整合的贡献，非常适合评估学习过程中功能网络配置及其是否经历单调变化。等级顺序比实际BC值更有意义，因为后者依赖于邻接矩阵估计的连接性。

估计平均最短路径长度

平均最短路径长度（ASPL）是网络效率的度量，定义为网络中所有可能节点对之间最短路径的平均边数。在fMRI连接组学中，ASPL构成全局整合度量，较小ASPL反映功能更高效网络。ASPL计算为所有节点对之间最短路径的平均值。计算边权重（从Pearson R值衍生的Fisher Z值）被反转以将边重新表示为最短路径[从而允许使用Dijkstra算法]。

评估弱单调性

在任何数据类（D）中，其中D_n代表时间n的值，跨趋势的弱单调性满足：a) D₁ ≤ D₂ ≤ ... ≤ D₈ 或 b) D₁ ≥ D₂ ≥ ... ≥ D₈，其中D₁ ≠ D₈。使用更宽松版本的弱单调性，允许一次违反任何趋势。弱单调性在行为和成像度量中跨任务八个重复进行调查。对于行为度量，感兴趣变量是每个检索时期正确反应比例。对于BC，调查每个节点的BC_RO弱单调性，分别跨四个任务条件的八个迭代。对于ASPL，在功能连接组水平调查弱单调性，ASPL本身作为感兴趣变量。使用三向混合方差分析（ANOVA）评估任务条件（非独立因子）、时间（非独立因子）和组（独立因子）效应。单调性证据在线性对比中显示时间主效应。还在组水平评估弱单调性，使用Spearman的ρ between迭代编号（1-8）和组平均BC_RO值（p<0.05）。对于ASPL，使用弱单调性测试评估每个条件的组平均数据。

补充分析

在补充分析中，调查每个参与者每个区域fMRI信号幅度单调变化。每个区域每个图像（时间点）的fMRI信号幅度表示为整个采集期间该区域平均信号的百分比变化。然后评估每个任务条件跨八个迭代的信号幅度单调性。还评估边权重分布，定义为来自uFC矩阵的Fisher z变换Pearson相关系数，跨所有八个迭代每个任务条件，分别针对HC和SCZ。

结果

行为单调性：任务熟练度

在约90%的HC参与者和约60%的SCZ患者中，行为熟练度单调递增（红色部分），尽管健康对照组比例显著高于患者（Fisher精确检验，p<0.05）。组平均数据在两组中均满足弱单调性测试（平滑函数使用LOESS拟合，λ=1.26×10^-5）。

BC单调性

在个体参与者水平（图3a-6a），在少量节点中观察到BC_RO单调性。组分析（图3b-6b）补充个体参与者分析，使用Spearman的ρ表示每个区域和组单调性（红色和蓝色条分别代表正和负ρ值）。不透明条表示显著效应（p<0.05），仅显著效应迁移到较大圆圈（添加区域名称）。组水平趋势部分补充个体参与者数据，因为每个分析揭示不同脑区。这些差异与关注其他fMRI度量的研究一致，个体变异性是fMRI信号的普遍属性。跨八个分析（四个条件和两组），在组水平观察到可辨别的组间单调性差异，主要在编码时期（图3b）和编码后休息时期（图4b）。在SCZ组，大量皮质和皮质下节点（分别为14和18个）显示显著单调变化，而对照组较少。例如，在编码期间（图3b），单调性最显著地在中额叶、扣带和内侧颞叶区域（如海马旁回）观察到，这些区域均先前与联想学习和记忆相关。这些组间差异（患者中观察到更 substantial 单调性）可能与任务需求动态表达差异相关。因此，在学习过程中，精神分裂症患者可能需要注意力相关控制机制增加以满足任务需求，这可能表现在脑区整合重要性增加。这种解释也可用于解释编码后休息期间皮质下节点的相对重要表征（图4b）。编码后休息期是先前显示关联被 covertly 重述和排练的时期，可能涉及认知和知觉交互的重新参与，这些是描绘性心理意象的特征。

ASPL单调性

三向ANOVA结果未揭示显著时间效应，F_{7, 602}=1.794, p>0.05，或涉及时间的显著交互作用（×组，×条件，×组×条件，所有p>0.1）。图7描绘了时间（水平轴）和ASPL（垂直轴）在每个条件下的关系，确认ASPL缺乏单调变化。唯一显著效应是组效应，F_{1, 86}=11.47, p<0.001，其中HC的ASPL显著小于SCZ（见补充图1）。该效应强调了精神分裂症脑网络功能低效，与独立任务和静息fMRI研究显示精神分裂症ASPL增加一致。

区域fMRI信号变化单调性

在补充分析（补充图2-5）中，评估每个246区域fMRI信号变化单调性证据。这些分析通过更狭窄关注个体区域响应（而非区域整合角色）补充图论工作。结果在若干参与者中提供零星单调性证据， particularly在额叶区域（最高频率是HC参与者在编码-休息条件下 inferior frontal gyrus，补充图3a）。但通常无清晰可辨组间差异，进一步强调两类分析的互补性质。

讨论

本研究动机直接：在联想学习期间同步采集的行为和fMRI数据是否显示相似单调性模式？在四个任务条件中每个，跨八个任务迭代，计算区域和全局图论度量，然后均测试单调变化。该方法针对fMRI信号变化数据复制。此外，在个体参与者和组平均数据水平调查单调性。最后，还在健康对照和精神分裂症中测试单调性。

首先，外显行为分析复制经典负加速学习，效应也偶尔在神经元水平报告。其次，fMRI度量中局部和全局图论度量以及信号变化数据中存在部分单调性证据。

脑、行为和心理学中的单调性

在数学中，单调函数保持有序集之间映射关系。更广泛地，单调性松散表征心理响应与刺激特征分级变化之间关系。例如，当人类参与者被要求区分物理量级间隔时，他们的判断通常保持这些量级之间相对顺序。该证据符合史蒂文斯幂定律，即感觉量级随产生这些感觉的刺激强度幂函数增长。此类映射在从伤害性响应到疼痛刺激变化、工作记忆负荷和对视觉刺激复杂度的食欲判断等多种现象中被记录。如 noted，动物研究显示神经元有时对奖励量级（在杏仁核）和视觉元素数量（顶内沟）显示单调响应。这些（和其他）研究表明单调性可能是连接心理学、生物学和数学的核心原则。在更高阶领域如学习（尤其是联想学习），（a）学习累积时间步骤和（b）行为熟练度有序集 invariably 以单调关系联结。这可能部分因为奖励期望（动物学习研究核心）与条件反应单调相关，且与学习相关不确定性随学习发生时间范围减少函数减少。最后，海马学习痕迹也以非线性但通常单调方式积累。

行为和fMRI度量单调性共观察条件有些 unclear。据我们所知，最接近证据来自两个来源：（a）使用事件相关fMRI研究配对关联记忆（与本调查实施学习类 somewhat 不同），Law和同事证明内侧颞叶区域（如海马、海马旁回和 perirhinal cortex）中fMRI响应随记忆强度单调增加和（b）在两个独立有效连接研究中，Büchel等和Banyai等显示前额叶-海马通路有效连接在学习过程中增加。但这些和其他研究未使用图论度量，也未测试个体参与者fMRI数据单调性。

fMRI数据的图论摘要

图论度量高效摘要时空fMRI数据（ indeed 任何数据），并通过这样做揭示任何复杂系统中隐藏结构。像BC这样的度量对节点整合重要性敏感，因为BC量化“核心性”概念；这是节点作为任何两个其他节点之间最短路径桥梁程度。BC变化捕获节点水平功能网络动力学。换句话说，节点核心性变化编码网络功能属性变化。因此， precisely 因为行为由网络交互支撑，我们应期望观察到行为熟练度单调变化与某些网络属性单调变化结合。

有趣的是，此类证据在分析个体参与者数据时观察到但相对稀疏（给定大量潜在目标）。可能fMRI信号在个体参与者中高度可变，且这种变异性影响 summative 图论度量。但，且不出所料，组水平摘要更有希望。这里，最可解释效应在编码期间SCZ组观察到。给定学习前额叶-颞叶基础，在多个额叶（内侧、下部和眶部）节点和颞叶节点（最显著海马旁回）中BC单调性证据令人信服。平均而言，在SCZ中这些节点核心性随时间单调增加。在编码后休息条件（已 noted 为建设性“被动”状态）也观察到雄辩发现集。这里，患者显示皮质下节点核心性增加，最显著在丘脑亚区和枕叶节点。

BC和ASPL均基于考虑节点之间最短路径，但ASPL将所有路径摘要为单一网络效率度量，因此 presumed 补充BC。我们分析似乎证实这一事实，因为SCZ显示显著更高ASPL值。这种增加与低效网络通信相关，精神分裂症脑 established 特征。确实，在健康对照中，ASPL跨八个编码重复单调减少。这种减少是关联成功巩固证据，因为健康脑底层网络交互变得更高效。不出所料，这些ASPL变化和差异可能与网络整体连接性相关， particularly 在完全加权网络中，其中增加连接性通常与更短平均路径长度相关。在补充分析中，我们确认这在数据中成立。补充图6提供所有四个条件中相关系数分布组间比较，其中我们观察到精神分裂症数据左移， thus 确认ASPL是累积低效（或网络效率）度量。

局限性和结论

许多决策可影响从fMRI数据得出关于脑网络推断。这些因素包括如何空间定义节点以形成感兴趣网络、数据过滤和去噪选择以及预处理中使用平滑滤波器宽度的决策。虽然关于这些问题的少数研究表明所做选择不会在观察结果中引入系统偏差，但这是我们分析的公认局限性，其中我们模板选择和预处理步骤参数可影响结果。

其次，我们的动机可能似乎适合使用动态功能连接，这是研究任务诱发或静息状态fMRI信号动力学的技术选择。但，我们特别动机将每个时期视为学习路径上“离散”和分离“事件”（而通过定义，动态功能连接在任务内沿移动和重叠时间窗口操作）。这样做是评估跨任务行为和fMRI相关函数是否显示单调性证据的唯一方式。Clearly 动态功能连接在理解学习动力学中有关键作用，且是我们一些正在进行工作的努力。

网络度量与外显人类行为之间关系是什么？由于几个原因，这仍然是人类神经科学中棘手问题；（i）不同时空尺度神经生理信号之间相对模糊关系使得难以建模信号跨皮质层级收敛或发散方式；（ii）脑网络交互（可能是行为最 proximate 生理相关）固有概率性（相对于确定性），因此使用形式计算框架捕获具有挑战性；（iii）超出基本行为（如反射弧等），无模型直接解释生物基质中交互如何转化为外显行为。我们不期望单一研究充分解决所有这些问题。但，我们希望贡献于这一辩证。因此，我们动机特定尝试共观察单调性在行为中，和连接组和区域fMRI度量中跨两个比较组。我们调查试图尽可能全面，使用多结果度量、清晰单调性定义，和使用健康和临床组。我们能够适度共观察单调性（更多在组水平）在行为和连接组度量中。该证据有趣，因为（如 stated）无直接机制框架链接多样化fMRI信号混合与外显行为；如反复 noted，行为不可能从与特定神经事件一对一映射出现。相反，心理事件可能从神经集合中分布式活动出现而非局限神经群体中局部活动， thus 导致行为与其底层神经生理相关之间迷宫般关系。无数理论概述强调这些点并表明外显行为与脑功能度量之间关系将复杂。这些挑战可能通过同时建模多信号源（包括EEG）克服。然而，我们依赖明确定义数学原则如单调性可能提供一种方法 toward 在这一挑战中取得进展（例如，数学心理学中其他此类努力在阐明感官世界感知基础或对象特征相似性如何沿内部心理维度表示方面已证明有见地）。如果两类同步采集信号（在我们案例中，行为和fMRI数据）显示相似时间形式（即相似单调变化），那么可能推断它们以有意义方式相关。许多此类功能主义方法不基于清晰机制理解两类信号如何彼此出现，而是基于它们在过程中扮演角色。因此（且如引言中 stated），单调性可以是数学锚点，且我们已使用它发掘 modest 证据链接行为到fMRI数据。未来研究需要更好解释我们方法限制，并确认或拒绝其有效性。